Un estudio de AK119 (Anti-CD73) en combinación con AK104 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Ha dado su consentimiento informado por escrito
2. Edad ≥ 18 años.
3. En las cohortes de aumento de dosis (Fase 1a), los sujetos deben tener un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que sea refractario o haya recaído a las terapias estándar actuales, o para el cual no esté disponible una terapia estándar eficaz, o por el cual se haya rechazado la terapia estándar .
4. En las cohortes de confirmación farmacodinámica (Fase 1a), los sujetos inscritos adicionales deben tener tumores sólidos seleccionados avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente, refractarios o en recaída a las terapias estándar actuales, o para los cuales no hay una terapia estándar efectiva disponible. Se pueden considerar otros tipos de tumores después de discutirlo con el Patrocinador.
5. En cohortes de expansión de dosis (Fase 1b), se inscribirán sujetos con tipos de tumores específicos. Los sujetos deben haber recibido no más de tres líneas previas de terapia sistémica (incluidos los tratamientos aprobados y en investigación) para la enfermedad avanzada o metastásica. Se pueden agregar otras cohortes de diferentes tipos de tumores en función de los datos emergentes de respuesta farmacodinámica y antitumoral.
6. Los sujetos deben tener lesiones medibles según RECIST v1.1. Una lesión previamente irradiada puede considerarse una lesión diana si la lesión es medible según RECIST v1.1, y hay evidencia objetiva de aumento de tamaño en el intervalo desde la radioterapia.
7. Para cohortes de aumento de dosis (Fase 1a), los sujetos deben tener disponible una muestra de tejido tumoral archivada (bloque o un mínimo de 10 portaobjetos sin teñir de tejidos fijados en formalina e incluidos en parafina [FFPE]) para permitir estudios de biomarcadores correlativos.
8. Para cohortes de confirmación farmacodinámica (Fase 1a) y cohortes de expansión de dosis (Fase 1b), los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar 2 muestras de biopsia frescas (antes del tratamiento y durante el tratamiento), cuando sea clínicamente apropiado.
9. Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1.
10. Función adecuada del órgano
11. Esperanza de vida ≥12 semanas;
12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y dentro de los 120 días posteriores a la última dosis del producto en investigación.
13. Los varones no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y dentro de los 120 días posteriores a la última dosis del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Recepción de los siguientes tratamientos o procedimientos:

   1. Agente dirigido contra el cáncer de molécula pequeña (p. ej., inhibidor de la tirosina quinasa) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación;
   2. mAb anti-PD-1/PD-L1 en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación;
   3. Uso previo de terapia anti-CTLA-4 aprobada o en investigación, terapia anti-CD73 o inhibidores del receptor de adenosina 2A, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios como ICOS, o agonistas como CD40, CD137, GITR , OX40 etc
   4. Otro mAb contra el cáncer dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea menor) antes de la primera dosis del producto en investigación;
   5. Otra terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, radioterapia, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación; [Nota: se permite la radioterapia paliativa > 1 semana antes de la primera dosis]
   6. Cualquier cirugía mayor (p. ej., laparotomía, toracotomía, extirpación de órgano[s]) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación;
   7. Cualquier otro producto o procedimiento en investigación no aprobado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación, o participación simultánea en otro estudio clínico terapéutico;
2. Cualquier condición que requirió tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
3. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación; Nota: se permite la vacuna estacional contra la influenza que generalmente está inactivada.
4. Trasplante de órganos previo;
5. Neoplasia maligna anterior activa en los 3 años anteriores, excepto por el tumor por el cual un sujeto está inscrito en el estudio, y los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de células basales o el carcinoma in situ de cuello uterino o mama;
6. Los sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales que han sido tratados pueden participar siempre que muestren evidencia de lesiones supratentoriales estables en la selección (basado en 2 conjuntos de imágenes cerebrales, realizadas con ≥ 4 semanas de diferencia y obtenidas después del tratamiento de metástasis cerebrales).
7. Infecciones activas (incluida la tuberculosis) que requieren tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico en los 14 días anteriores a la primera dosis de los productos en investigación. Nota: la terapia antiviral está permitida para pacientes con hepatitis viral;
8. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
9. Infecciones por hepatitis B o C activas conocidas (la hepatitis B activa se define como un resultado positivo conocido del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]. La hepatitis C activa se define por un anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo conocido con resultados detectables de ácido ribonucleico [ARN] del VHC);
10. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer. Nota: Los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 controlada, tiroiditis en estado eutiroideo o hipotiroidismo bien manejado con terapia de reemplazo hormonal (TRH) o enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis) son elegibles;
11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa excepto las inducidas por radioterapia;
12. Ascitis masiva no controlada o derrame pleural, según lo determine el Investigador;
13. Pacientes con enfermedad cardio-cerebrovascular o tromboembólica venosa clínicamente significativa.
14. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 5 minutos con al menos 1 minuto de diferencia);
15. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, hipertensión no controlada, diabetes no controlada, endocrinopatía no controlada, úlcera péptica activa grave o gastritis, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar consentimiento informado;
16. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAbs;
17. Las toxicidades de la terapia anticancerosa anterior no se han resuelto a NCI-CTCAE versión 5.0 Grado ≤1, o a los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión, excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad (p. ej., alopecia, neuropatía o anomalías de laboratorio asintomáticas);
18. Mujeres embarazadas o lactantes;
19. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.