Um estudo de AK119 (Anti-CD73) em combinação com AK104 em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Forneceu consentimento informado por escrito
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Em coortes de escalonamento de dose (Fase 1a), os indivíduos devem ter tumor sólido avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente que seja refratário ou recidivado às terapias padrão atuais, ou para o qual nenhuma terapia padrão eficaz esteja disponível, ou pelo qual a terapia padrão foi recusada .
4. Em coortes de confirmação farmacodinâmica (Fase 1a), os indivíduos inscritos adicionais devem ter tumores sólidos avançados ou metastáticos selecionados histológica ou citologicamente, refratários ou recidivantes às terapias padrão atuais, ou para os quais nenhuma terapia padrão eficaz está disponível. Outros tipos de tumor podem ser considerados após discussão com o Patrocinador.
5. Em coortes de expansão de dose (Fase 1b), serão inscritos indivíduos com tipos específicos de tumor. Os indivíduos devem ter recebido não mais do que três linhas anteriores de terapia sistêmica (incluindo tratamentos aprovados e em investigação) para doença avançada ou metastática. Outras coortes de diferentes tipos de tumor podem ser adicionadas com base nos dados emergentes de resposta farmacodinâmica e antitumoral.
6. Os indivíduos devem ter lesões mensuráveis ​​de acordo com RECIST v1.1. Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se a lesão for mensurável por RECIST v1.1 e houver evidência objetiva de aumento do tamanho do intervalo desde a radioterapia.
7. Para coortes de escalonamento de dose (Fase 1a), os indivíduos devem ter uma amostra de tecido tumoral arquivada disponível (bloco ou um mínimo de 10 lâminas não coradas de tecidos fixados em formalina e embebidos em parafina [FFPE]) para permitir estudos correlativos de biomarcadores.
8. Para coortes de confirmação farmacodinâmica (Fase 1a) e coortes de expansão de dose (Fase 1b), os indivíduos devem estar dispostos a fornecer 2 amostras de biópsia frescas (pré-tratamento e no tratamento), quando clinicamente apropriado.
9. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 to1.
10. Função adequada do órgão
11. Expectativa de vida ≥12 semanas;
12. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e dentro de 120 dias após a última dose do produto sob investigação.
13. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e dentro de 120 dias após a última dose do produto experimental.

Critério de exclusão:

1. Recebimento dos seguintes tratamentos ou procedimentos:

   1. Agente direcionado a pequenas moléculas anticancerígenas (por exemplo, inibidor de tirosina quinase) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do produto experimental;
   2. Anti-PD-1/PD-L1 mAb dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental;
   3. Uso prévio de terapia anti-CTLA-4 aprovada ou em investigação, terapia anti-CD73 ou inibidores do receptor de adenosina 2A, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, como ICOS, ou agonistas, como CD40, CD137, GITR , OX40 etc
   4. Outro mAb anticancerígeno dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do produto experimental;
   5. Outra terapia anticancerígena (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental; [Nota: Radioterapia paliativa > 1 semana antes da primeira dose é permitida]
   6. Qualquer cirurgia importante (por exemplo, laparotomia, toracotomia, remoção de órgão[s]) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental;
   7. Qualquer outro produto ou procedimento experimental não aprovado dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental ou participação concomitante em outro estudo clínico terapêutico;
2. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do produto sob investigação.
3. Recebimento de vacinas vivas atenuadas até 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental; Nota: a vacina sazonal para influenza que geralmente é inativada é permitida.
4. Transplante de órgãos prévio;
5. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para o tumor para o qual um sujeito está inscrito no estudo, e cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de células basais ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama;
6. Indivíduos com histórico de metástases cerebrais que foram tratados podem participar, desde que mostrem evidências de lesões supratentoriais estáveis ​​na triagem (com base em 2 conjuntos de imagens cerebrais, realizadas com ≥ 4 semanas de intervalo e obtidas após o tratamento das metástases cerebrais).
7. Infecções ativas (incluindo tuberculose) que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica dentro de 14 dias antes da primeira dose de produtos experimentais. Nota: a terapia antiviral é permitida para pacientes com hepatite viral;
8. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
9. Infecções por hepatite B ou C ativas conhecidas (A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]. A hepatite C ativa é definida por um anticorpo positivo conhecido para o vírus da hepatite C [HCV] com resultados detectáveis ​​de ácido ribonucleico [RNA] do HCV);
10. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem recidivar. Nota: Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 controlado, tireoidite em estado eutireoidiano ou hipotireoidismo bem administrado por terapia de reposição hormonal (TRH) ou doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase) são elegíveis;
11. História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa, exceto aquelas induzidas por terapias de radiação;
12. Ascite maciça descontrolada ou derrame pleural, conforme determinado pelo Investigador;
13. Doentes com doença cardio-cerebrovascular ou tromboembólica venosa clinicamente significativa.
14. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 mseg calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 5 minutos com pelo menos 1 minuto de intervalo);
15. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, hipertensão não controlada, diabetes não controlada, endocrinopatia não controlada, úlcera péptica ativa grave ou gastrite, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de fornecer informações por escrito consentimento informado;
16. História de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs;
17. As toxicidades da terapia anticancerígena anterior não foram resolvidas para NCI-CTCAE versão 5.0 Grau ≤1 ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, exceto toxicidades não consideradas um risco de segurança (por exemplo, alopecia, neuropatia ou anormalidades laboratoriais assintomáticas);
18. Mulheres grávidas ou lactantes;
19. Quaisquer outras condições que, na opinião do investigador, possam interferir na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.