Ia/Ib fázis Talazoparib + tazemetosztát az mCRPC-hez

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt prosztatarákban (kód: 10036910) kell rendelkezniük progresszív betegséggel a vizsgálatba való belépés időpontjában

  • Legalább 2 növekvő PSA-érték sorozata legalább 1 hetes időközönként
  • Radiográfiás progresszió RECIST1.1 szerint a lágyrészeknél és/vagy PCWG3 szerint csontoknál, PSA progresszióval vagy anélkül

• A betegeknek csontszcintigráfiával áttétes betegségben kell lenniük, vagy CT-n vagy MRI-n más csomóponti vagy zsigeri elváltozások, képvezérelt perkután biopsziás vizsgálatra alkalmas csont- vagy lágyszöveti lézióval, kasztrált tesztoszteronszinttel (<50 ng/dl), és a betegségre adott válasz alapján értékelhetőnek kell lenniük. bármelyik

  • Kiindulási PSA ≥ 2,0 ng/mL VAGY
  • Mérhető betegség RECIST 1.1 szerint MEGJEGYZÉS: Az alanyoknak kasztrált állapotot kell fenntartaniuk. Ha nem végeztek orchiectomiát, továbbra is LHRH- vagy GnRH-agonistákat vagy antagonistákat kell kapniuk, hacsak nem intolerálnak.
• Legalább egy új hormonterápia (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, galeteron, orteronel, seviteronel vagy ezzel egyenértékű) korábbi progressziója hormonérzékeny vagy kasztráció-rezisztens betegség esetén.

• Nem jelölt docetaxel vagy kabazitaxel kemoterápiára a következők miatt:

  • progresszió a befejezést követő 12 hónapon belül vagy a korábbi taxán intoleranciája VAGY
  • taxán elutasítása VAGY
  • a taxánra való ellenjavallat vagy alkalmasság hiánya VAGY
  • a vizsgáló véleménye szerint a taxán klinikailag nem javallott vagy nem előnyös
• Életkor ≥18 év. A 18 év alatti gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a prosztatarák a felnőttek betegsége
• ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky ≥70%, lásd az A függeléket).

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták ≥ 3000/mcL
  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dl (transzfúzió vagy növekedési faktor nélkül az előző 28 napban)
  • vérlemezkék ≥ 100 000/mcL (növekedési faktor transzfúziója nélkül az előző 28 napban)
  • összbilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határ (ULN), kivéve, ha ismert vagy gyanítható Gilbert-szindróma
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × intézményi ULN
  • glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥60 ml/perc/1,73 m2 (Cockcroft-Gault képlet alapján VAGY kreatinin-clearance, 24 órás vizeletgyűjtés alapján)
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött résztvevők, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek (a talazoparibbal és/vagy tazemetosztáttal nem ismert vagy előre jelzett gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás) 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek kimutathatatlannak kell lennie. Ha szuppresszív kezelés javallt, a talazoparibbal és/vagy a tazemetosztáttal nem lehet ismert vagy előre jelzett gyógyszerkölcsönhatás.
• Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő résztvevők akkor jogosultak, ha nincs ismert vagy előre jelzett gyógyszerkölcsönhatás a talazoparibbal és/vagy a tazemetosztáttal, és nem mutatható ki HCV-vírusterhelésük.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknek a kórelőzményében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezniük a szívműködésről a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a próbában, a résztvevőknek 2B vagy jobb osztályúaknak kell lenniük.
• A PARP-gátlóval történő előzetes kezelés megengedett.
• A tervek szerint a következő generációs szekvenáláshoz (NGS) megfelelő visszatérő/metasztatikus lézió magbiopsziája a vizsgálati regisztrációt követően, de a terápia 1. napján a ciklus előtt. A terápia megkezdéséhez NEM szükséges a biopsziás anyag NGS-hez való megfelelőségének megerősítése. Ha a COVID-19-hez kapcsolódó előkészületek vagy óvintézkedések miatt nem végeznek elektív biopsziát a kezelő intézményben, akkor ettől a követelménytől a vizsgálati PI-vel való egyeztetés után el lehet tekinteni.
• Hajlandó a következő generációs szekvenáláshoz (NGS) megfelelő visszatérő/metasztatikus elváltozás magbiopsziájának elvégzésére 8 hetes (+/- 7 napos) vizsgálati kezelés után.
• A talazoparib és a tazemetosztát hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az orális kemoterápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a talazoparib és a tazemetosztát beadása után 6 hónappal.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában, intravénás kísérleti szerben, radiofarmakon terápiában vagy radioterápiában részesültek a tervezett ciklust megelőző 4 héten belül, a vizsgálati kezelés 1. napja.
• Azok a résztvevők, akik orális antineoplasztikus beavatkozást, például orális hormonális szert, PARP-gátlót vagy orális kísérleti szert kaptak a tervezett ciklust megelőző 14 napon belül, a vizsgálati kezelés 1. napja.
• Azok a résztvevők, akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes terápia miatti klinikailag jelentős nemkívánatos eseményekből (azaz klinikailag jelentős reziduális toxicitásuk > 1. fokozat), kivéve a korábbi eljárások stabil szövődményeit (például vizelet-inkontinencia vagy merevedési zavar) vagy 2. fokozatú anorexiát, alopecia, neuropathia és fáradtság, amelyek esetében nincs szükség feloldásra.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• A korábban EZH2 inhibitorral kezelt résztvevők.
• Az ismert agyi metasztázisokkal vagy leptomeningeális betegségben szenvedő betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A talazoparibhoz vagy a tazemetosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.

• Azok a résztvevők, akik egyidejűleg a következő gyógyszereket kapják:

  • A P-gp inhibitorokat amiodaront, karvedilolt, klaritromicint, itrakonazolt vagy verapamilt kapó résztvevők nem jogosultak. Az egyéb P-gp inhibitorokat kapó résztvevők nincsenek kizárva, de ellenőrizni kell őket a lehetséges fokozott mellékhatások miatt.
  • A BCRP-gátlókat kapó résztvevők nincsenek kizárva, de ellenőrizni kell őket a lehetséges fokozott mellékhatások miatt.
  • Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős vagy mérsékelten gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, nem jogosultak.
  • Az elővigyázatosság indokolt olyan szűk terápiás indexű szerek egyidejű alkalmazásakor, amelyek a CYP3A4 és/vagy a P-gp szubsztrátjai.

Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon egy gyakran frissített orvosi referenciáról. A beiratkozási/informált beleegyezési eljárások részeként a résztvevő tájékoztatást kap a más szerekkel való interakciók kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a résztvevő új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő résztvevők, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist vagy a szívritmuszavart.
• Azok a résztvevők, akik pszichiátriai betegséggel/szociális helyzettel rendelkeznek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A terhes és szoptató nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert nem alakul ki náluk prosztatarák.
• Artériás vagy vénás thromboemboliás esemény az elmúlt 3 hónapban.
• Egyidejű aktív rosszindulatú daganat. Nem melanomás bőrrákban, felületes húgyhólyagrákban, legalább 2 éve aktív terápiát nem igénylő daganatos betegeknél, olyan ráknál, amelynél a kezelő vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az alany remisszióban van, vagy bármilyen korábbi rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek (nincs bizonyíték legalább 3 éve betegségben szenvedők) szintén beiratkozhatnak.