Fase Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat for mCRPC

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet prostatakreft (kode 10036910) med progressiv sykdom på tidspunktet for studiestart av enten

  • Sekvens av minst 2 stigende PSA-verdier med minimum 1 ukes intervaller
  • Radiografisk progresjon per RECIST1.1 for bløtvev og/eller per PCWG3 for bein, med eller uten PSA-progresjon

• Pasienter må ha metastatisk sykdom ved beinscintigrafi eller andre nodale eller viscerale lesjoner på CT eller MR med en bein- eller bløtvevslesjon som er mottakelig for bildeveiledet perkutan biopsi, et kastratnivå av testosteron (<50ng/dL), og kan evalueres for sykdomsrespons av enten

  • Baseline PSA ≥ 2,0 ng/mL ELLER
  • Målbar sykdom per RECIST 1.1 MERK: Forsøkspersonene må opprettholde en kastrattilstand. Hvis de ikke har fått orkiektomi, må de fortsette å motta LHRH- eller GnRH-agonister eller -antagonister med mindre de er intolerante.
• Tidligere progresjon på minst én ny hormonbehandling (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, galeteron, orteronel, seviteronel eller tilsvarende) i enten hormonsensitiv eller kastrasjonsresistent sykdom.

• Ikke en kandidat for docetaxel eller cabazitaxel kjemoterapi på grunn av:

  • progresjon innen 12 måneder etter fullføring eller intoleranse mot tidligere taxane ELLER
  • avslag på taxan ELLER
  • kontraindikasjon for, eller manglende egnethet for taxane ELLER
  • etterforskeren vurderer at taxan ikke er klinisk indisert eller foretrukket
• Alder ≥18 år. Barn under 18 år er ekskludert fra denne studien da prostatakreft er en sykdom hos voksne
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se vedlegg A).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥ 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dL (uten transfusjon eller vekstfaktor de siste 28 dagene)
  • blodplater ≥ 100 000/mcL (uten transfusjon av vekstfaktor de siste 28 dagene)
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre kjent eller mistenkt Gilbert syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institusjonell ULN
  • glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (basert på Cockcroft-Gault formel ELLER kreatininclearance basert på 24 timers urinsamling)
• Deltakere som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi (uten kjente eller forutsagte legemiddelinteraksjoner med talazoparib og/eller tazemetostat) med uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig. Hvis undertrykkende behandling er indisert, må det ikke være noen kjente eller forutsagte legemiddelinteraksjoner med talazoparib og/eller tazemetostat.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er i behandling, er de kvalifisert hvis det ikke er kjente eller forutsagte legemiddelinteraksjoner med talazoparib og/eller tazemetostat og de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Forhåndsbehandling med PARP-hemmer er tillatt.
• Planlagt å gjennomgå kjernebiopsi av en tilbakevendende/metastatisk lesjon som er tilstrekkelig for neste generasjons sekvensering (NGS) etter prøveregistrering, men før syklus 1 dag 1 av behandlingen. Bekreftelse på tilstrekkeligheten av dette biopsimaterialet for NGS er IKKE nødvendig for å starte behandlingen. Hvis det ikke utføres elektive biopsier ved den behandlende institusjonen på grunn av forberedelser eller forholdsregler knyttet til COVID-19, kan dette kravet fravikes ved diskusjon med PI for forsøket.
• Villig til å gjennomgå kjernebiopsi av en tilbakevendende/metastatisk lesjon som er tilstrekkelig for neste generasjons sekvensering (NGS) etter 8 uker (+/- 7 dager) med studiebehandling.
• Effekten av talazoparib og tazemetostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi orale kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens partneren deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av talazoparib og tazemetostat.
• Evne til å svelge orale medisiner.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, intravenøst ​​eksperimentelt middel, radiofarmasøytisk terapi eller strålebehandling innen 4 uker før planlagt syklus 1 dag 1 av studiebehandlingen.
• Deltakere som har mottatt oral antineoplastisk intervensjon som et oralt hormonmiddel, PARP-hemmer eller oralt eksperimentelt middel innen 14 dager før planlagt syklus 1 dag 1 av studiebehandlingen.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter klinisk signifikante bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har klinisk signifikante gjenværende toksisiteter > grad 1) bortsett fra stabile komplikasjoner av tidligere prosedyrer (som urininkontinens eller erektil dysfunksjon) eller grad 2 anoreksi, alopecia, nevropati og tretthet, som ikke er nødvendig for å løse dem.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere tidligere behandlet med en hemmer av EZH2.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som talazoparib eller tazemetostat.

• Deltakere som får følgende samtidige medisiner:

  • Deltakere som får P-gp-hemmere amiodaron, karvedilol, klaritromycin, itrakonazol eller verapamil er ikke kvalifisert. Deltakere som får andre P-gp-hemmere er ikke utelukket, men bør overvåkes for potensielle økte bivirkninger.
  • Deltakere som får BCRP-hemmere er ikke utelukket, men bør overvåkes for potensielle økte bivirkninger.
  • Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert.
  • Forsiktighet er berettiget ved samtidig bruk av midler med en smal terapeutisk indeks som er substrater for CYP3A4 og/eller P-gp.

Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.

• Deltakere med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi de ikke utvikler prostatakreft.
• Arteriell eller venøs tromboembolisk hendelse i løpet av de siste 3 månedene.
• Samtidig aktiv malignitet. Pasienter med ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft, kreft som ikke har trengt aktiv behandling på minst 2 år, kreft som behandlende etterforsker vurderer at pasienten er i remisjon for, eller tidligere malignitet som ble behandlet med kurativ hensikt (ingen bevis sykdom i minst 3 år) har også tillatelse til å registrere seg.