Фаза Ia/Ib Талазопариб + Таземетостат для мКРРПЖ

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рак предстательной железы (код 10036910) с прогрессирующим заболеванием на момент включения в исследование либо

  • Последовательность не менее 2 повышений уровня ПСА с интервалом не менее 1 недели.
  • Рентгенологическое прогрессирование по RECIST1.1 для мягких тканей и/или по PCWG3 для костей, с прогрессированием ПСА или без него

• Пациенты должны иметь метастатическое заболевание по данным сцинтиграфии костей или другие узловые или висцеральные поражения на КТ или МРТ с поражением костей или мягких тканей, поддающимся чрескожной биопсии под визуальным контролем, кастрационным уровнем тестостерона (<50 нг/дл) и поддающимся оценке ответа на заболевание либо

  • Исходный уровень ПСА ≥ 2,0 нг/мл ИЛИ
  • Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1 ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты должны поддерживать кастрированное состояние. Если у них не было орхиэктомии, они должны продолжать получать агонисты или антагонисты ЛГРГ или ГнРГ, за исключением случаев непереносимости.
• Прогрессирование в прошлом по меньшей мере одной новой гормональной терапии (абиратерон, энзалутамид, апалутамид, даролутамид, галетерон, ортеронел, севитеронел или эквивалент) в условиях гормоночувствительного или кастрационно-резистентного заболевания.

• Не показана химиотерапия доцетакселом или кабазитакселом из-за:

  • прогрессирование в течение 12 месяцев после завершения или непереносимость предшествующего таксана ИЛИ
  • отказ от таксана ИЛИ
  • противопоказания или непригодность для таксана ИЛИ
  • заключение исследователя о том, что таксан не является клинически показанным или предпочтительным
• Возраст ≥18 лет. Дети до 18 лет исключены из этого исследования, так как рак предстательной железы является болезнью взрослых.
• Состояние по шкале ECOG ≤1 (по Карновскому ≥70%, см. Приложение А).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл (без переливания или фактора роста в предшествующие 28 дней)
  • тромбоциты ≥ 100 000/мкл (без переливания фактора роста в предшествующие 28 дней)
  • общий билирубин ≤ 1,5 × установленный верхний предел нормы (ВГН), если не известен или не подозревается синдром Жильбера
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения
  • скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2 (на основе формулы Кокрофта-Голта ИЛИ клиренса креатинина на основе 24-часового сбора мочи)
• Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию (без известных или прогнозируемых лекарственных взаимодействий с талазопарибом и/или таземетостатом) с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой. Если показана супрессивная терапия, не должно быть известных или прогнозируемых лекарственных взаимодействий с талазопарибом и/или таземетостатом.
• Участники с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны были лечиться и вылечиться. Для участников с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если нет известных или прогнозируемых лекарственных взаимодействий с талазопарибом и/или таземетостатом и у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• Допускается предварительное лечение ингибитором PARP.
• Планируется пройти основную биопсию рецидивирующего/метастатического поражения, подходящего для секвенирования следующего поколения (NGS) после регистрации исследования, но до цикла 1, день 1 терапии. Подтверждение адекватности этого биопсийного материала для NGS НЕ требуется для начала терапии. Если плановая биопсия не проводится в лечебном учреждении из-за подготовки или мер предосторожности, связанных с COVID-19, это требование может быть отменено при обсуждении с PI испытания.
• Готов пройти основную биопсию рецидивирующего/метастатического поражения, подходящего для секвенирования нового поколения (NGS) через 8 недель (+/- 7 дней) исследуемого лечения.
• Влияние талазопариба и таземетостата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что пероральные химиотерапевтические средства известны как тератогенные, мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема талазопариба и таземетостата.
• Способность проглатывать пероральные лекарства.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, внутривенное введение экспериментального агента, радиофармацевтическую терапию или лучевую терапию в течение 4 недель до запланированного цикла 1 день 1 исследуемого лечения.
• Участники, получившие пероральное противоопухолевое вмешательство, такое как пероральный гормональный агент, ингибитор PARP или пероральный экспериментальный агент, в течение 14 дней до запланированного цикла 1 день 1 исследуемого лечения.
• Участники, которые не оправились от клинически значимых нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют клинически значимые остаточные явления токсичности > 1 степени), за исключением стабильных осложнений предшествующих процедур (таких как недержание мочи или эректильная дисфункция) или анорексии 2 степени, алопеция, невропатия и утомляемость, разрешение которых не требуется.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники ранее лечились ингибитором EZH2.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными заболеваниями должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с талазопарибом или таземетостатом.

• Участники, получающие следующие одновременные лекарства:

  • Участники, получающие ингибиторы P-gp амиодарон, карведилол, кларитромицин, итраконазол или верапамил, не допускаются. Участники, получающие другие ингибиторы P-gp, не исключаются, но их следует контролировать на предмет возможного усиления побочных реакций.
  • Участники, получающие ингибиторы BCRP, не исключаются, но их следует контролировать на предмет возможного усиления побочных реакций.
  • Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не допускаются.
  • Необходима осторожность при одновременном применении препаратов с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами CYP3A4 и/или P-gp.

Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.

• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или сердечную аритмию.
• Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку у них не развивается рак предстательной железы.
• Артериальная или венозная тромбоэмболия в течение последних 3 месяцев.
• Параллельное активное злокачественное новообразование. Пациенты с немеланоматозным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, раком, не нуждающимся в активной терапии в течение по крайней мере 2 лет, раком, в отношении которого лечащий исследователь считает, что субъект находится в стадии ремиссии, или любым предшествующим злокачественным новообразованием, которое лечили с целью излечения (нет доказательств). болезни в течение не менее 3 лет) также допускаются к зачислению.