Fase Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat per mCRPC

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un cancro alla prostata confermato istologicamente o citologicamente (codice 10036910) con malattia progressiva al momento dell'ingresso nello studio da entrambi

  • Sequenza di almeno 2 valori di PSA in aumento a intervalli minimi di 1 settimana
  • Progressione radiografica secondo RECIST1.1 per i tessuti molli e/o secondo PCWG3 per le ossa, con o senza progressione del PSA

• I pazienti devono avere una malattia metastatica alla scintigrafia ossea o altre lesioni linfonodali o viscerali alla TC o alla RM con una lesione ossea o dei tessuti molli suscettibile di biopsia percutanea guidata da immagini, un livello castrato di testosterone (<50 ng/dL) e valutabile per la risposta alla malattia da entrambi

  • PSA al basale ≥ 2,0 ng/mL OPPURE
  • Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 NOTA: i soggetti devono mantenere uno stato di castrazione. Se non hanno subito un'orchiectomia, devono continuare a ricevere agonisti o antagonisti di LHRH o GnRH a meno che non siano intolleranti.
• Progressione pregressa con almeno una nuova terapia ormonale (abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, galeterone, orteronel, seviteronel o equivalente) nel contesto della malattia sensibile agli ormoni o resistente alla castrazione.

• Non candidato alla chemioterapia con docetaxel o cabazitaxel a causa di:

  • progressione entro 12 mesi dal completamento o intolleranza al precedente taxano OPPURE
  • rifiuto del taxano O
  • controindicazione o mancanza di idoneità al taxano OPPURE
  • valutazione dello sperimentatore secondo cui il taxano non è clinicamente indicato o preferito
• Età ≥18 anni. I bambini sotto i 18 anni sono esclusi da questo studio in quanto il cancro alla prostata è una malattia degli adulti
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥ 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • emoglobina ≥9 g/dL (senza trasfusione o fattore di crescita nei 28 giorni precedenti)
  • piastrine ≥ 100.000/mcL (senza trasfusione di fattore di crescita nei 28 giorni precedenti)
  • bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia nota o sospetta la sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale
  • velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥60 ml/min/1,73 m2 (basato sulla formula di Cockcroft-Gault OPPURE clearance della creatinina basata sulla raccolta delle urine delle 24 ore)
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace (senza interazioni farmacologiche note o previste con talazoparib e/o tazemetostat) con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile. Se è indicata la terapia soppressiva, non devono essere note o previste interazioni farmaco-farmaco con talazoparib e/o tazemetostat.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se non sono note o previste interazioni farmaco-farmaco con talazoparib e/o tazemetostat e hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• È consentito un precedente trattamento con un inibitore di PARP.
• Previsto sottoporsi a biopsia centrale di una lesione ricorrente/metastatica adeguata per il sequenziamento di nuova generazione (NGS) dopo la registrazione dello studio ma prima del ciclo 1 giorno 1 di terapia. La conferma dell'adeguatezza di questo materiale bioptico per NGS NON è richiesta per l'inizio della terapia. Se le biopsie elettive non vengono eseguite presso l'istituto curante a causa di preparazioni o precauzioni relative a COVID-19, questo requisito può essere revocato previa discussione con il PI dello studio.
• - Disponibilità a sottoporsi a biopsia centrale di una lesione ricorrente/metastatica adeguata per il sequenziamento di nuova generazione (NGS) dopo 8 settimane (+/- 7 giorni) di trattamento in studio.
• Gli effetti di talazoparib e tazemetostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che gli agenti chemioterapici orali sono teratogeni, gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di talazoparib e tazemetostat.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, agente sperimentale per via endovenosa, terapia radiofarmaceutica o radioterapia entro 4 settimane prima del ciclo 1 pianificato giorno 1 del trattamento in studio.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un intervento antineoplastico orale come un agente ormonale orale, un inibitore di PARP o un agente sperimentale orale entro 14 giorni prima del ciclo 1 pianificato giorno 1 del trattamento in studio.
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi clinicamente significativi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue clinicamente significative> Grado 1) ad eccezione di complicanze stabili di procedure precedenti (come incontinenza urinaria o disfunzione erettile) o anoressia di Grado 2, alopecia, neuropatia e affaticamento, per i quali non è richiesta la risoluzione.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Partecipanti precedentemente trattati con un inibitore di EZH2.
• I pazienti con metastasi cerebrali note o malattia leptomeningea dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a talazoparib o tazemetostat.

• Partecipanti che ricevono i seguenti farmaci concomitanti:

  • I partecipanti che ricevono gli inibitori della P-gp amiodarone, carvedilolo, claritromicina, itraconazolo o verapamil non sono idonei. I partecipanti che ricevono altri inibitori della P-gp non sono esclusi, ma devono essere monitorati per un potenziale aumento delle reazioni avverse.
  • I partecipanti che ricevono inibitori della BCRP non sono esclusi, ma devono essere monitorati per un potenziale aumento delle reazioni avverse.
  • I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei.
  • Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di agenti con un indice terapeutico ristretto che sono substrati del CYP3A4 e/o della P-gp.

Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.

• - Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio perché non sviluppano il cancro alla prostata.
• Evento tromboembolico arterioso o venoso negli ultimi 3 mesi.
• Malignità attiva concomitante. Pazienti con cancro della pelle non melanomatoso, cancro superficiale della vescica, cancro che non necessita di terapia attiva da almeno 2 anni, cancro per il quale lo sperimentatore curante ritiene che il soggetto sia in remissione o qualsiasi precedente tumore maligno trattato con intento curativo (nessuna evidenza di malattia da almeno 3 anni) sono ammessi all'immatricolazione.