Phase Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat pour mCRPC

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer de la prostate histologiquement ou cytologiquement confirmé (code 10036910) avec une maladie évolutive au moment de l'entrée à l'étude par l'un ou l'autre

  • Séquence d'au moins 2 valeurs de PSA croissantes à au moins 1 semaine d'intervalle
  • Progression radiographique selon RECIST1.1 pour les tissus mous et/ou selon PCWG3 pour les os, avec ou sans progression du PSA

• Les patients doivent avoir une maladie métastatique par scintigraphie osseuse ou d'autres lésions nodales ou viscérales sur CT ou IRM avec une lésion osseuse ou des tissus mous se prêtant à une biopsie percutanée guidée par l'image, un niveau de testostérone castrée (<50ng/dL) et évaluable pour la réponse à la maladie soit par

  • PSA initial ≥ 2,0 ng/mL OU
  • Maladie mesurable selon RECIST 1.1 REMARQUE : Les sujets doivent maintenir un état de castration. S'ils n'ont pas subi d'orchidectomie, ils doivent continuer à recevoir des agonistes ou des antagonistes de la LHRH ou de la GnRH, sauf intolérance.
• Progression antérieure sur au moins une nouvelle thérapie hormonale (abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, galétérone, orteronel, sévitéronel ou équivalent) dans le cadre d'une maladie sensible aux hormones ou résistante à la castration.

• Non candidat à la chimiothérapie par le docétaxel ou le cabazitaxel en raison de :

  • progression dans les 12 mois suivant l'achèvement ou intolérance au taxane antérieur OU
  • refus de taxane OU
  • contre-indication ou inaptitude au taxane OU
  • évaluation par l'investigateur que le taxane n'est pas cliniquement indiqué ou préféré
• Âge ≥18 ans. Les enfants de moins de 18 ans sont exclus de cette étude car le cancer de la prostate est une maladie des adultes
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥ 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • hémoglobine ≥9 g/dL (sans transfusion ni facteur de croissance dans les 28 jours précédents)
  • plaquettes ≥ 100 000/mcL (sans transfusion de facteur de croissance dans les 28 jours précédents)
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) sauf syndrome de Gilbert connu ou suspecté
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle
  • débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥60 mL/min/1,73 m2 (basé sur la formule Cockcroft-Gault OU clairance de la créatinine basée sur la collecte d'urine de 24 heures)
• Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace (sans interactions médicamenteuses connues ou prévues avec le talazoparib et/ou le tazémétostat) avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable. Si un traitement suppressif est indiqué, il ne doit y avoir aucune interaction médicamenteuse connue ou prévisible avec le talazoparib et/ou le tazémétostat.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'il n'y a pas d'interactions médicamenteuses connues ou prévues avec le talazoparib et/ou le tazémétostat et qu'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.
• Un traitement préalable avec un inhibiteur de PARP est autorisé.
• Prévu de subir une biopsie au trocart d'une lésion récurrente/métastatique adéquate pour le séquençage de nouvelle génération (NGS) après l'inscription à l'essai mais avant le cycle 1 jour 1 de traitement. La confirmation de l'adéquation de ce matériel de biopsie pour le NGS n'est PAS requise pour l'initiation du traitement. Si des biopsies électives ne sont pas effectuées dans l'établissement traitant en raison de préparations ou de précautions liées à la COVID-19, cette exigence peut être levée après discussion avec le PI de l'essai.
• Disposé à subir une biopsie au trocart d'une lésion récurrente / métastatique adéquate pour le séquençage de nouvelle génération (NGS) après 8 semaines (+/- 7 jours) de traitement à l'étude.
• Les effets du talazoparib et du tazemetostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques oraux sont connus pour être tératogènes, les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors que son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du talazoparib et du tazémétostat.
• Capacité à avaler des médicaments oraux.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie, un agent expérimental intraveineux, une thérapie radiopharmaceutique ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le cycle 1 prévu, jour 1 du traitement à l'étude.
• Les participants qui ont reçu une intervention anti-néoplasique orale telle qu'un agent hormonal oral, un inhibiteur de PARP ou un agent expérimental oral dans les 14 jours précédant le cycle 1 planifié du jour 1 du traitement à l'étude.
• Les participants qui ne se sont pas remis d'événements indésirables cliniquement significatifs dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles cliniquement significatives> Grade 1) à l'exception des complications stables de procédures antérieures (telles que l'incontinence urinaire ou la dysfonction érectile) ou Anorexie de grade 2, alopécie, neuropathie et fatigue, pour lesquelles la résolution n'est pas nécessaire.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants précédemment traités avec un inhibiteur d'EZH2.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une maladie leptoméningée doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au talazoparib ou au tazemetostat.

• Participants recevant les médicaments concomitants suivants :

  • Les participants recevant les inhibiteurs de la P-gp amiodarone, carvédilol, clarithromycine, itraconazole ou vérapamil ne sont pas éligibles. Les participants recevant d'autres inhibiteurs de la P-gp ne sont pas exclus, mais doivent être surveillés pour détecter d'éventuels effets indésirables accrus.
  • Les participants recevant des inhibiteurs de la BCRP ne sont pas exclus mais doivent être surveillés pour détecter une éventuelle augmentation des effets indésirables.
  • Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne sont pas éligibles.
  • La prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante d'agents à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.

• Participants souffrant d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque.
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car elles ne développent pas de cancer de la prostate.
• Événement thromboembolique artériel ou veineux au cours des 3 derniers mois.
• Malignité active concomitante. Patients atteints d'un cancer de la peau non mélanomateux, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer n'ayant pas besoin d'un traitement actif pendant au moins 2 ans, d'un cancer pour lequel l'investigateur traitant juge que le sujet est en rémission, ou de toute affection maligne antérieure traitée à visée curative (aucune preuve maladie depuis au moins 3 ans) sont également autorisés à s'inscrire.