Fase Ia/Ib Talazoparibe + Tazemetostat para mCRPC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de próstata confirmado histológica ou citologicamente (código 10036910) com doença progressiva no momento da entrada no estudo por

  • Sequência de pelo menos 2 valores crescentes de PSA em intervalos mínimos de 1 semana
  • Progressão radiográfica por RECIST1.1 para tecidos moles e/ou por PCWG3 para osso, com ou sem progressão de PSA

• Os pacientes devem ter doença metastática por cintilografia óssea ou outras lesões nodais ou viscerais na TC ou RM com lesão óssea ou de tecido mole passível de biópsia percutânea guiada por imagem, nível castrado de testosterona (<50ng/dL) e avaliável para resposta à doença Pelos dois

  • PSA basal ≥ 2,0 ng/mL OU
  • Doença mensurável por RECIST 1.1 NOTA: Os indivíduos devem manter um estado de castração. Se não tiverem uma orquiectomia, devem continuar a receber agonistas ou antagonistas de LHRH ou GnRH, a menos que sejam intolerantes.
• Progressão anterior em pelo menos uma nova terapia hormonal (abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida, galeterona, orteronel, seviteronel ou equivalente) no cenário de doença sensível a hormônio ou resistente à castração.

• Não é candidato para quimioterapia com docetaxel ou cabazitaxel devido a:

  • progressão dentro de 12 meses após a conclusão ou intolerância ao taxano anterior OU
  • recusa de taxano OU
  • contra-indicação ou falta de aptidão para o taxano OU
  • avaliação do investigador de que o taxano não é clinicamente indicado ou preferido
• Idade ≥18 anos. Crianças menores de 18 anos são excluídas deste estudo, pois o câncer de próstata é uma doença de adultos
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • hemoglobina ≥9 g/dL (sem transfusão ou fator de crescimento nos últimos 28 dias)
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL (sem transfusão de fator de crescimento nos 28 dias anteriores)
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN), a menos que conhecida ou suspeita de síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional
  • taxa de filtração glomerular (GFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 (com base na fórmula de Cockcroft-Gault OU depuração de creatinina com base na coleta de urina de 24 horas)
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz (sem interações medicamentosas conhecidas ou previstas com talazoparibe e/ou tazemetostat) com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável. Se a terapia supressiva for indicada, não deve haver interações medicamentosas conhecidas ou previstas com talazoparibe e/ou tazemetostat.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para os participantes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se não houver interações medicamentosas conhecidas ou previstas com talazoparibe e/ou tazemetostat e se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• O tratamento prévio com um inibidor de PARP é permitido.
• Planejado para ser submetido a biópsia central de uma lesão recorrente/metastática adequada para sequenciamento de próxima geração (NGS) após o registro do estudo, mas antes do ciclo 1 dia 1 de terapia. A confirmação da adequação deste material de biópsia para NGS NÃO é necessária para o início da terapia. Se biópsias eletivas não estiverem sendo realizadas na instituição de tratamento devido a preparações ou precauções relacionadas ao COVID-19, esse requisito pode ser dispensado em discussão com o PI do estudo.
• Disposto a se submeter a biópsia central de uma lesão recorrente/metastática adequada para sequenciamento de próxima geração (NGS) após 8 semanas (+/- 7 dias) de tratamento do estudo.
• Os efeitos de talazoparibe e tazemetostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes quimioterápicos orais são conhecidos por serem teratogênicos, os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após o término da administração de talazoparibe e tazemetostat.
• Capacidade de engolir medicamentos orais.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que tiveram quimioterapia, agente experimental intravenoso, terapia radiofarmacêutica ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do ciclo planejado 1 dia 1 do tratamento do estudo.
• Participantes que receberam intervenção antineoplásica oral, como um agente hormonal oral, inibidor de PARP ou agente experimental oral dentro de 14 dias antes do ciclo planejado 1 dia 1 do tratamento do estudo.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos clinicamente significativos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais clinicamente significativas > Grau 1), exceto complicações estáveis ​​de procedimentos anteriores (como incontinência urinária ou disfunção erétil) ou anorexia de Grau 2, alopecia, neuropatia e fadiga, para os quais a resolução não é necessária.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes previamente tratados com um inibidor de EZH2.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou doença leptomeníngea devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao talazoparibe ou tazemetostat.

• Participantes recebendo os seguintes medicamentos concomitantes:

  • Os participantes que recebem os inibidores P-gp amiodarona, carvedilol, claritromicina, itraconazol ou verapamil são inelegíveis. Os participantes que recebem outros inibidores da P-gp não são excluídos, mas devem ser monitorados quanto ao aumento potencial de reações adversas.
  • Os participantes que recebem inibidores de BCRP não são excluídos, mas devem ser monitorados quanto ao potencial aumento de reações adversas.
  • Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 não são elegíveis.
  • É necessária precaução com o uso concomitante de agentes com um índice terapêutico estreito que sejam substratos do CYP3A4 e/ou P-gp.

Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.

• Participantes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou arritmia cardíaca.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo porque não desenvolvem câncer de próstata.
• Evento tromboembólico arterial ou venoso nos últimos 3 meses.
• Malignidade ativa concomitante. Pacientes com câncer de pele não melanomatoso, câncer de bexiga superficial, câncer que não necessita de terapia ativa por pelo menos 2 anos, câncer para o qual o investigador do tratamento considera que o sujeito está em remissão ou qualquer malignidade anterior que foi tratada com intenção curativa (sem evidência de doença por pelo menos 3 anos) também podem se inscrever.