Fase Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat voor mCRPC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde prostaatkanker hebben (code 10036910) met progressieve ziekte op het moment van deelname aan het onderzoek door ofwel

  • Opeenvolging van minimaal 2 stijgende PSA-waarden met een interval van minimaal 1 week
  • Radiografische progressie volgens RECIST1.1 voor zacht weefsel en/of volgens PCWG3 voor bot, met of zonder PSA-progressie

• Patiënten moeten gemetastaseerde ziekte hebben door botscintigrafie of andere nodale of viscerale laesies op CT of MRI met een bot- of weke delen laesie die vatbaar is voor beeldgeleide percutane biopsie, een castraatniveau van testosteron (<50ng/dL) en evalueerbaar voor ziekterespons door een van beide

  • Baseline PSA ≥ 2,0 ng/ml OF
  • Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 OPMERKING: Proefpersonen moeten gecastreerd blijven. Als ze geen orchidectomie hebben ondergaan, moeten ze LHRH- of GnRH-agonisten of -antagonisten blijven krijgen, tenzij ze intolerant zijn.
• Eerdere progressie op ten minste één nieuwe hormonale therapie (abirateron, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, galeteron, orteronel, seviteronel of equivalent) in de hormoongevoelige of castratieresistente ziektesetting.

• Geen kandidaat voor chemotherapie met docetaxel of cabazitaxel vanwege:

  • progressie binnen 12 maanden na voltooiing of intolerantie voor eerdere taxaan OF
  • weigering van taxaan OR
  • contra-indicatie voor, of gebrek aan geschiktheid voor taxaan OR
  • oordeel van de onderzoeker dat taxaan niet klinisch geïndiceerd is of de voorkeur heeft
• Leeftijd ≥18 jaar. Kinderen onder de 18 jaar zijn uitgesloten van deze studie omdat prostaatkanker een ziekte van volwassenen is
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥70%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥ 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • hemoglobine ≥9 g/dl (zonder transfusie of groeifactor in voorgaande 28 dagen)
  • bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl (zonder transfusie van groeifactor in voorgaande 28 dagen)
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij bekend of vermoed syndroom van Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionele ULN
  • glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (op basis van Cockcroft-Gault-formule OF creatinineklaring op basis van 24-uurs urineverzameling)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde deelnemers die effectieve antiretrovirale therapie krijgen (zonder bekende of voorspelde geneesmiddelinteracties met talazoparib en/of tazemetostat) met een ondetecteerbare virale belasting binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor deelnemers met bewijs van een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn. Als onderdrukkende therapie geïndiceerd is, mogen er geen geneesmiddelinteracties bekend of voorspeld zijn met talazoparib en/of tazemetostat.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als er geen bekende of voorspelde geneesmiddelinteracties zijn met talazoparib en/of tazemetostat en ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer is toegestaan.
• Gepland om kernbiopsie te ondergaan van een recidiverende/gemetastaseerde laesie die geschikt is voor next generation sequencing (NGS) na proefregistratie maar voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 van therapie. Bevestiging van geschiktheid van dit biopsiemateriaal voor NGS is NIET vereist voor het starten van de therapie. Als electieve biopsieën niet worden uitgevoerd in de behandelende instelling vanwege voorbereidingen of voorzorgsmaatregelen in verband met COVID-19, kan in overleg met de proefleider worden afgezien van deze vereiste.
• Bereid om kernbiopsie te ondergaan van een recidiverende/gemetastaseerde laesie die geschikt is voor next generation sequencing (NGS) na 8 weken (+/- 7 dagen) studiebehandeling.
• De effecten van talazoparib en tazemetostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat orale chemotherapeutische middelen teratogeen zijn, moeten mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van talazoparib en tazemetostat.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, intraveneus experimenteel middel, radiofarmaceutische therapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande cyclus 1 dag 1 van de studiebehandeling.
• Deelnemers die orale antineoplastische interventie hebben gekregen, zoals een oraal hormonaal middel, PARP-remmer of oraal experimenteel middel binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande cyclus 1 dag 1 van de studiebehandeling.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van klinisch significante bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. klinisch significante residuele toxiciteit > Graad 1 hebben) behalve stabiele complicaties van eerdere procedures (zoals urine-incontinentie of erectiestoornissen) of Graad 2 anorexia, alopecia, neuropathie en vermoeidheid, waarvoor geen oplossing vereist is.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers eerder behandeld met een remmer van EZH2.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als talazoparib of tazemetostat.

• Deelnemers die de volgende gelijktijdige medicatie krijgen:

  • Deelnemers die de P-gp-remmers amiodaron, carvedilol, claritromycine, itraconazol of verapamil krijgen, komen niet in aanmerking. Deelnemers die andere P-gp-remmers krijgen, worden niet uitgesloten, maar moeten worden gecontroleerd op mogelijke verhoogde bijwerkingen.
  • Deelnemers die BCRP-remmers krijgen, worden niet uitgesloten, maar moeten worden gecontroleerd op mogelijk verhoogde bijwerkingen.
  • Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking.
  • Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van middelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van CYP3A4 en/of P-gp.

Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.

• Deelnemers met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of hartritmestoornissen.
• Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat ze geen prostaatkanker krijgen.
• Arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 3 maanden.
• Gelijktijdige actieve maligniteit. Patiënten met niet-melanomateuze huidkanker, oppervlakkige blaaskanker, kanker waarvoor gedurende ten minste 2 jaar geen actieve therapie nodig is, kanker waarvan de behandelend onderzoeker meent dat de proefpersoon in remissie is, of een eerdere maligniteit die curatief is behandeld (geen bewijs van ziekte gedurende ten minste 3 jaar) mogen zich ook inschrijven.