Fase Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat para mCRPC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente (código 10036910) con enfermedad progresiva al momento de ingresar al estudio ya sea por

  • Secuencia de al menos 2 valores crecientes de PSA en intervalos mínimos de 1 semana
  • Progresión radiográfica según RECIST1.1 para tejido blando y/o según PCWG3 para hueso, con o sin progresión de PSA

• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica por gammagrafía ósea u otras lesiones ganglionares o viscerales en CT o MRI con una lesión ósea o de tejido blando susceptible de biopsia percutánea guiada por imágenes, un nivel de castración de testosterona (<50 ng/dL) y evaluable para la respuesta de la enfermedad por ambos

  • PSA inicial ≥ 2,0 ng/mL O
  • Enfermedad medible según RECIST 1.1 NOTA: Los sujetos deben mantener un estado de castración. Si no han tenido una orquiectomía, deben continuar recibiendo agonistas o antagonistas de LHRH o GnRH a menos que sean intolerantes.
• Progresión anterior con al menos una nueva terapia hormonal (abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida, galeterona, orteronel, seviteronel o equivalente) en el entorno de la enfermedad sensible a las hormonas o resistente a la castración.

• No es candidato para la quimioterapia con docetaxel o cabazitaxel debido a:

  • progresión dentro de los 12 meses posteriores a la finalización o intolerancia al taxano anterior O
  • rechazo de taxano O
  • contraindicación o falta de aptitud para el taxano O
  • evaluación del investigador de que el taxano no está clínicamente indicado o preferido
• Edad ≥18 años. Los niños menores de 18 años están excluidos de este estudio ya que el cáncer de próstata es una enfermedad de adultos.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • hemoglobina ≥9 g/dL (sin transfusión o factor de crecimiento en los 28 días previos)
  • plaquetas ≥ 100 000/mcL (sin transfusión de factor de crecimiento en los 28 días previos)
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (ULN) a menos que se sepa o se sospeche síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional
  • tasa de filtración glomerular (TFG) ≥60 ml/min/1,73 m2 (basado en la fórmula de Cockcroft-Gault O aclaramiento de creatinina basado en la recolección de orina de 24 horas)
• Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz (sin interacciones farmacológicas conocidas o previstas con talazoparib y/o tazemetostat) con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable. Si está indicada la terapia de supresión, no debe haber interacciones medicamentosas conocidas o previstas con talazoparib y/o tazemetostat.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si no hay interacciones farmacológicas conocidas o previstas con talazoparib y/o tazemetostat y tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.
• Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
• Se planeó someterse a una biopsia central de una lesión recurrente/metastásica adecuada para la secuenciación de próxima generación (NGS) después del registro del ensayo pero antes del día 1 del ciclo 1 de la terapia. NO se requiere confirmación de la adecuación de este material de biopsia para NGS para iniciar la terapia. Si las biopsias electivas no se realizan en la institución de tratamiento debido a preparativos o precauciones relacionadas con el COVID-19, se puede renunciar a este requisito previa consulta con el IP del ensayo.
• Dispuesto a someterse a una biopsia central de una lesión recurrente/metastásica adecuada para la secuenciación de próxima generación (NGS) después de 8 semanas (+/- 7 días) de tratamiento del estudio.
• Se desconocen los efectos de talazoparib y tazemetostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos orales son teratogénicos, los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de talazoparib y tazemetostat.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, agente experimental intravenoso, terapia radiofarmacéutica o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 planificado del tratamiento del estudio.
• Participantes que hayan recibido una intervención antineoplásica oral, como un agente hormonal oral, un inhibidor de PARP o un agente experimental oral dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1 planificado del tratamiento del estudio.
• Participantes que no se han recuperado de eventos adversos clínicamente significativos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales clínicamente significativas > Grado 1) excepto por complicaciones estables de procedimientos previos (como incontinencia urinaria o disfunción eréctil) o anorexia de Grado 2, alopecia, neuropatía y fatiga, para los cuales no se requiere resolución.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes tratados previamente con un inhibidor de EZH2.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad leptomeníngea deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a talazoparib o tazemetostat.

• Participantes que reciben los siguientes medicamentos concurrentes:

  • Los participantes que reciben los inhibidores de la gp-P amiodarona, carvedilol, claritromicina, itraconazol o verapamilo no son elegibles. Los participantes que reciben otros inhibidores de la gp-P no están excluidos, pero deben ser monitoreados por un posible aumento de las reacciones adversas.
  • Los participantes que reciben inhibidores de BCRP no están excluidos, pero deben ser monitoreados por un posible aumento de las reacciones adversas.
  • Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 no son elegibles.
  • Se justifica la precaución con el uso concomitante de agentes con un índice terapéutico estrecho que son sustratos de CYP3A4 y/o P-gp.

Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• Participantes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque no desarrollan cáncer de próstata.
• Evento tromboembólico arterial o venoso en los últimos 3 meses.
• Neoplasia activa concurrente. Pacientes con cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de vejiga superficial, cáncer que no necesita terapia activa durante al menos 2 años, cáncer para el cual el investigador tratante considera que el sujeto está en remisión, o cualquier neoplasia maligna previa que haya sido tratada con intención curativa (sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años) también pueden inscribirse.