Fas Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat för mCRPC

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad prostatacancer (kod 10036910) med progressiv sjukdom vid tidpunkten för studiestart av antingen

  • Sekvens av minst 2 stigande PSA-värden med minst 1 veckas intervall
  • Röntgenprogression per RECIST1.1 för mjukvävnad och/eller per PCWG3 för ben, med eller utan PSA-progression

• Patienter måste ha metastaserad sjukdom genom benscintigrafi eller andra nodala eller viscerala lesioner på CT eller MRI med en ben- eller mjukvävnadsskada som är mottaglig för bildvägledd perkutan biopsi, en kastratnivå av testosteron (<50ng/dL) och utvärderbar för sjukdomssvar av någondera

  • Baslinje PSA ≥ 2,0 ng/ml ELLER
  • Mätbar sjukdom per RECIST 1.1 OBS: Försökspersonerna måste bibehålla ett kastrattillstånd. Om de inte har genomgått en orkiektomi måste de fortsätta att få LHRH- eller GnRH-agonister eller -antagonister om de inte är intoleranta.
• Tidigare progression av minst en ny hormonbehandling (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, galeteron, orteronel, seviteronel eller motsvarande) i antingen hormonkänslig eller kastrationsresistent sjukdom.

• Inte en kandidat för docetaxel eller cabazitaxel kemoterapi på grund av:

  • progression inom 12 månader efter avslutad eller intolerans mot tidigare taxan ELLER
  • vägran av taxan ELLER
  • kontraindikation för eller bristande lämplighet för taxan ELLER
  • utredarens bedömning att taxan inte är kliniskt indicerat eller föredraget
• Ålder ≥18 år. Barn under 18 år exkluderas från denna studie eftersom prostatacancer är en sjukdom hos vuxna
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dL (utan transfusion eller tillväxtfaktor under tidigare 28 dagar)
  • trombocyter ≥ 100 000/mcL (utan transfusion av tillväxtfaktor under tidigare 28 dagar)
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN) om inte känt eller misstänkt Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionell ULN
  • glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (baserat på Cockcroft-Gaults formel ELLER kreatininclearance baserat på 24 timmars urininsamling)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi (utan känd eller förutspådd läkemedelsinteraktion med talazoparib och/eller tazemetostat) med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka. Om suppressiv terapi är indicerad, får det inte finnas några kända eller förutsedda läkemedelsinteraktioner med talazoparib och/eller tazemetostat.
• Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om det inte finns några kända eller förutspådda läkemedelsinteraktioner med talazoparib och/eller tazemetostat och de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Tidigare behandling med en PARP-hämmare är tillåten.
• Planerad att genomgå kärnbiopsi av en återkommande/metastaserande lesion som är tillräcklig för nästa generations sekvensering (NGS) efter registrering av försöket men före cykel 1 dag 1 av behandlingen. Bekräftelse på lämpligheten av detta biopsimaterial för NGS krävs INTE för att påbörja behandlingen. Om elektiva biopsier inte utförs på den behandlande institutionen på grund av förberedelser eller försiktighetsåtgärder relaterade till covid-19, kan detta krav frångås vid diskussion med försöksläkaren.
• Villig att genomgå kärnbiopsi av en återkommande/metastaserande lesion som är tillräcklig för nästa generations sekvensering (NGS) efter 8 veckor (+/- 7 dagar) av studiebehandling.
• Effekterna av talazoparib och tazemetostat på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom orala kemoterapeutiska medel är kända för att vara teratogena måste män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av talazoparib och tazemetostat.
• Förmåga att svälja orala mediciner.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi, intravenöst experimentellt medel, radiofarmaceutisk terapi eller strålbehandling inom 4 veckor före planerad cykel 1 dag 1 av studiebehandlingen.
• Deltagare som har fått oral antineoplastisk intervention såsom ett oralt hormonmedel, PARP-hämmare eller oralt experimentellt medel inom 14 dagar före planerad cykel 1 dag 1 av studiebehandlingen.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från kliniskt signifikanta biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (d.v.s. har kliniskt signifikanta kvarvarande toxiciteter > grad 1) förutom stabila komplikationer av tidigare procedurer (såsom urininkontinens eller erektil dysfunktion) eller grad 2 anorexi, alopeci, neuropati och trötthet, för vilka upplösning inte krävs.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare som tidigare behandlats med en hämmare av EZH2.
• Patienter med kända hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som talazoparib eller tazemetostat.

• Deltagare som får följande mediciner samtidigt:

  • Deltagare som får P-gp-hämmarna amiodaron, karvedilol, klaritromycin, itrakonazol eller verapamil är inte berättigade. Deltagare som får andra P-gp-hämmare är inte uteslutna men bör övervakas för potentiellt ökade biverkningar.
  • Deltagare som får BCRP-hämmare är inte uteslutna men bör övervakas för potentiellt ökade biverkningar.
  • Deltagare som får någon medicin eller substans som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade.
  • Försiktighetsåtgärd är motiverad vid samtidig användning av medel med ett smalt terapeutiskt index som är substrat för CYP3A4 och/eller P-gp.

Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av procedurerna för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.

• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtarytmi.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida och ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom de inte utvecklar prostatacancer.
• Arteriell eller venös tromboembolisk händelse under de senaste 3 månaderna.
• Samtidig aktiv malignitet. Patienter med icke-melanomatös hudcancer, ytlig blåscancer, cancer som inte behöver aktiv behandling på minst 2 år, cancer för vilken den behandlande utredaren anser att patienten är i remission eller någon tidigare malignitet som behandlats med kurativ avsikt (inga bevis av sjukdom i minst 3 år) är också tillåtna att registrera sig.