Faza Ia/Ib Talazoparyb + Tazemetostat dla mCRPC

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka gruczołu krokowego (kod 10036910) z postępującą chorobą w momencie przystąpienia do badania przez albo

  • Sekwencja co najmniej 2 rosnących wartości PSA w odstępach co najmniej 1 tygodnia
  • Progresja radiograficzna według RECIST1.1 dla tkanek miękkich i/lub według PCWG3 dla kości, z progresją PSA lub bez

• Pacjenci muszą mieć przerzuty w scyntygrafii kości lub inne zmiany węzłowe lub trzewne w CT lub MRI ze zmianą kości lub tkanki miękkiej nadającą się do przezskórnej biopsji pod kontrolą obrazowania, kastracyjnym poziomem testosteronu (<50 ng/dl) i możliwością oceny odpowiedzi na chorobę przez albo

  • Wyjściowe stężenie PSA ≥ 2,0 ng/ml LUB
  • Mierzalna choroba według RECIST 1.1 UWAGA: Pacjenci muszą utrzymywać stan kastracji. Jeśli nie mieli orchiektomii, muszą nadal otrzymywać agonistów lub antagonistów LHRH lub GnRH, chyba że nie tolerują.
• Progresja w przeszłości po co najmniej jednej nowej terapii hormonalnej (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, galeteron, orteronel, seviternel lub równoważna) w przypadku choroby hormonowrażliwej lub opornej na kastrację.

• Nie jest kandydatem do chemioterapii docetakselem lub kabazytakselem z powodu:

  • progresja w ciągu 12 miesięcy od zakończenia lub nietolerancja wcześniejszego taksanu LUB
  • odmowa taksanu LUB
  • przeciwwskazania lub brak przydatności do taksanu LUB
  • na podstawie oceny badacza, że ​​taksan nie jest klinicznie wskazany ani preferowany
• Wiek ≥18 lat. Dzieci poniżej 18 roku życia są wykluczone z tego badania, ponieważ rak prostaty jest chorobą dorosłych
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥ 3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/ml
  • hemoglobina ≥9 g/dl (bez transfuzji lub czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 28 dni)
  • płytki krwi ≥ 100 000/ml (bez transfuzji czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 28 dni)
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że rozpoznano lub podejrzewano zespół Gilberta
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × GGN w placówce
  • wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta LUB klirens kreatyniny na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu)
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (bez znanych lub przewidywanych interakcji lekowych z talazoparybem i/lub tazemetostatem) z niewykrywalnym miano wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne. Jeśli wskazane jest leczenie supresyjne, nie mogą być znane ani przewidywane interakcje lekowe z talazoparybem i (lub) tazemetostatem.
• Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli nie są znane lub przewidywane interakcje lekowe z talazoparybem i/lub tazemetostatem oraz mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub lepszą.
• Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP.
• Planowane poddanie się biopsji gruboigłowej nawracającej/przerzutowej zmiany odpowiedniej do sekwencjonowania nowej generacji (NGS) po rejestracji badania, ale przed 1. cyklem 1. dnia terapii. Potwierdzenie adekwatności tego materiału biopsyjnego do NGS NIE jest wymagane do rozpoczęcia terapii. Jeśli planowe biopsje nie są wykonywane w instytucji leczącej ze względu na przygotowania lub środki ostrożności związane z COVID-19, wymóg ten można odstąpić po omówieniu z PI badania.
• Chęć poddania się biopsji gruboigłowej nawracającej/przerzutowej zmiany odpowiedniej do sekwencjonowania nowej generacji (NGS) po 8 tygodniach (+/- 7 dni) leczenia w ramach badania.
• Wpływ talazoparybu i tazemetostatu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że doustne środki chemioterapeutyczne mają działanie teratogenne, mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania talazoparybu i tazemetostatu.
• Zdolność do połykania leków doustnych.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, dożylny środek eksperymentalny, terapię radiofarmaceutyczną lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed planowanym cyklem 1 dnia 1 leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy, którzy otrzymali doustną interwencję przeciwnowotworową, taką jak doustny środek hormonalny, inhibitor PARP lub doustny środek eksperymentalny, w ciągu 14 dni przed planowanym cyklem 1 dnia 1 leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają klinicznie istotną toksyczność resztkową > stopnia 1), z wyjątkiem stabilnych powikłań wcześniejszych zabiegów (takich jak nietrzymanie moczu lub zaburzenia erekcji) lub anoreksja stopnia 2, łysienie, neuropatia i zmęczenie, których ustąpienie nie jest wymagane.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy wcześniej leczeni inhibitorem EZH2.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do talazoparybu lub tazemetostatu.

• Uczestnicy otrzymujący jednocześnie następujące leki:

  • Uczestnicy otrzymujący inhibitory P-gp amiodaron, karwedilol, klarytromycynę, itrakonazol lub werapamil nie kwalifikują się. Uczestnicy otrzymujący inne inhibitory P-gp nie są wykluczeni, ale powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego nasilenia działań niepożądanych.
  • Uczestnicy otrzymujący inhibitory BCRP nie są wykluczeni, ale powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego nasilenia działań niepożądanych.
  • Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się.
  • Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania środków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4 i (lub) P-gp.

Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.

• Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub arytmią serca.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży i karmiące są wykluczone z tego badania, ponieważ nie rozwija się u nich rak prostaty.
• Tętnicze lub żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Współistniejąca aktywna choroba nowotworowa. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, nowotworem niewymagającym aktywnego leczenia przez co najmniej 2 lata, rakiem, w przypadku którego prowadzący badacz uważa, że ​​pacjent jest w remisji lub jakimkolwiek wcześniejszym nowotworem złośliwym, który był leczony z zamiarem wyleczenia (brak dowodów choroby przez co najmniej 3 lata) również mogą się zapisać.