Ia/Ib 期 Talazoparib + Tazemetostat 用于 mCRPC

纳入标准：

• 参加者在进入研究时必须有组织学或细胞学证实的前列腺癌（代码 10036910）并伴有进行性疾病

  • 至少间隔 1 周的至少 2 个 PSA 值上升序列
  • 根据软组织的 RECIST1.1 和/或骨骼的 PCWG3 的放射学进展，有或没有 PSA 进展

• 患者必须通过骨闪烁扫描或 CT 或 MRI 上的其他结节或内脏病变存在转移性疾病，且骨或软组织病变适合图像引导经皮活检，去势睾酮水平 (<50ng/dL)，并且可评估疾病反应通过任何一个

  • 基线 PSA ≥ 2.0 ng/mL 或
  • 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病 注意：受试者必须保持阉割状态。 如果他们没有进行过睾丸切除术，除非不耐受，否则他们必须继续接受 LHRH 或 GnRH 激动剂或拮抗剂。
• 在激素敏感或去势抵抗性疾病环境中，至少一种新型激素疗法（阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、加莱特龙、奥特罗、司维特罗或等效物）的过去进展。

• 由于以下原因，不适合多西他赛或卡巴他赛化疗：

  • 完成后 12 个月内进展或对先前的紫杉烷不耐受或
  • 拒绝紫杉烷或
  • 禁忌或不适合紫杉烷或
  • 研究者评估紫杉烷没有临床指征或首选
• 年龄≥18岁。 18 岁以下的儿童被排除在本研究之外，因为前列腺癌是成年人的疾病
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥70%，见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 白细胞 ≥ 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血红蛋白≥9 g/dL（前 28 天未输血或生长因子）
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL（前 28 天未输注生长因子）
  • 总胆红素≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)，除非已知或疑似吉尔伯特综合征
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 机构 ULN
  • 肾小球滤过率 (GFR) ≥60 mL/min/1.73 m2（基于 Cockcroft-Gault 公式或基于 24 小时尿液收集的肌酐清除率）
• 接受有效抗逆转录病毒治疗（没有已知或预测的与 talazoparib 和/或 tazemetostat 的药物相互作用）且病毒载量在 6 个月内检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 参与者有资格参加本试验。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，HBV 病毒载量必须检测不到。 如果需要抑制治疗，则必须没有已知或预测的与他拉唑帕尼和/或他泽美司他的药物相互作用。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果没有已知或预测的与 talazoparib 和/或他泽美司他的药物相互作用，并且他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 已知有心脏病病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要获得此试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。
• 允许事先使用 PARP 抑制剂进行治疗。
• 计划在试验注册后但在治疗的第 1 周期第 1 天之前对足以进行下一代测序 (NGS) 的复发/转移性病变进行核心活检。 开始治疗不需要确认这种用于 NGS 的活检材料的充分性。 如果由于与 COVID-19 相关的准备或预防措施而未在治疗机构进行选择性活检，则在与试验 PI 讨论后可以免除此要求。
• 愿意在研究治疗 8 周（+/- 7 天）后接受足以进行下一代测序 (NGS) 的复发/转移性病变核心活检。
• talazoparib 和 tazemetostat 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知口服化学治疗剂会致畸，男性必须同意在进入研究之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及他拉唑帕利和他泽美司他给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施。
• 吞咽口服药物的能力。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在研究治疗的计划第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接受过化疗、静脉内实验药物、放射性药物治疗或放疗的参与者。
• 在研究治疗的计划第 1 周期第 1 天之前的 14 天内接受过口服抗肿瘤干预的参与者，例如口服激素剂、PARP 抑制剂或口服实验剂。
• 由于先前的抗癌治疗而未从临床显着不良事件中恢复的参与者（即具有临床显着的残留毒性 > 1 级），先前程序的稳定并发症（如尿失禁或勃起功能障碍）或 2 级厌食症除外，脱发、神经病和疲劳，对此不需要解决。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 先前接受过 EZH2 抑制剂治疗的参与者。
• 患有已知脑转移或软脑膜疾病的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 归因于与他拉唑帕尼或他泽美司他具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

• 接受以下并发药物治疗的参与者：

  • 接受 P-gp 抑制剂胺碘酮、卡维地洛、克拉霉素、伊曲康唑或维拉帕米的参与者不符合资格。 不排除接受其他 P-gp 抑制剂的参与者，但应监测潜在增加的不良反应。
  • 不排除接受 BCRP 抑制剂的参与者，但应监测潜在增加的不良反应。
  • 接受任何强或中度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格。
  • 与作为 CYP3A4 和/或 P-gp 底物的具有窄治疗指数的药物同时使用时需要谨慎。

由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。

• 患有无法控制的并发疾病的参与者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心律失常。
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者。
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为她们不会患上前列腺癌。
• 最近 3 个月内发生过动脉或静脉血栓栓塞事件。
• 并发活动性恶性肿瘤。 患有非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱癌、至少 2 年不需要积极治疗的癌症、治疗研究者认为受试者处于缓解期的癌症，或以治愈为目的治疗的任何既往恶性肿瘤（无证据疾病至少 3 年）也被允许注册。