Vaihe Ia/Ib Talatsoparib + tazemetostaatti mCRPC:lle

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhassyöpä (koodi 10036910), jolla on etenevä sairaus tutkimukseen osallistuessaan joko

  • Vähintään 2 nousevan PSA-arvon sarja vähintään 1 viikon välein
  • Radiografinen eteneminen RECIST1.1:tä kohti pehmytkudokselle ja/tai PCWG3:lle luun osalta, PSA:n etenemisen kanssa tai ilman

• Potilailla on oltava metastaattinen sairaus luutuikekuvauksen perusteella tai muita solmu- tai sisäelinten vaurioita TT- tai magneettikuvauksessa ja luu- tai pehmytkudosleesio, joka voidaan tehdä kuvaohjatulla perkutaanisella biopsialla, testosteronin kastraattitaso (<50 ng/dl) ja taudin vaste voidaan arvioida. kummaltakaan

  • Lähtötason PSA ≥ 2,0 ng/ml TAI
  • Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kohtaa kohti HUOMAUTUS: Koehenkilöiden on säilytettävä kastroitu tila. Jos heille ei ole tehty orkiektomiaa, heidän on jatkettava LHRH- tai GnRH-agonistien tai -antagonistien saamista, elleivät he ole intoleranssia.
• Aiempi eteneminen vähintään yhdellä uudella hormonihoidolla (abirateroni, enzalutamidi, apalutamidi, darolutamidi, galeteroni, orteroneli, seviteroneli tai vastaava) joko hormoniherkässä tai kastraatioresistentissä sairaudessa.

• Ei kandidaatti doketakseli- tai kabatsitakselikemoterapiaan johtuen:

  • eteneminen 12 kuukauden kuluessa valmistumisesta tai aikaisemman taksaanin intoleranssi TAI
  • taksaanin kieltäminen TAI
  • Taksaanin vasta-aihe tai sopivuuden puute TAI
  • tutkijan arvion mukaan taksaani ei ole kliinisesti aiheellinen tai edullinen
• Ikä ≥18 vuotta. Alle 18-vuotiaat lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska eturauhassyöpä on aikuisten sairaus
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥70 %, katso liite A).

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • leukosyytit ≥ 3000/mcL
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • hemoglobiini ≥9 g/dl (ilman verensiirtoa tai kasvutekijää edellisten 28 päivän aikana)
  • verihiutaleet ≥ 100 000/mcL (ilman kasvutekijän siirtoa edellisten 28 päivän aikana)
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin laitoksen yläraja (ULN), ellei tunneta tai epäilty Gilbertin oireyhtymää
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN
  • glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (perustuu Cockcroft-Gault-kaavaan TAI kreatiniinipuhdistumaan 24 tunnin virtsankeruun perusteella)
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tartunnan saaneet osallistujat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa (ei tunnettuja tai ennustettuja lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia talatsoparibin ja/tai tatsemetostaatin kanssa) ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia osallistumaan tähän tutkimukseen.
• Osallistujille, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuorman on oltava havaitsematon. Jos suppressiohoito on aiheellinen, talatsoparibin ja/tai tatsemetostaatin kanssa ei saa olla tunnettuja tai ennustettuja lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia.
• Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat osallistujat ovat kelvollisia, jos talatsoparibin ja/tai tatsemetostaatin kanssa ei ole tunnettuja tai ennustettuja lääkkeiden yhteisvaikutuksia ja heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Osallistujilla, joilla on sydänsairauden historia tai tämänhetkiset oireet tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen avulla. Osallistujien tulee olla vähintään luokkaa 2B, jotta he voivat osallistua tähän kokeeseen.
• Aiempi hoito PARP-estäjällä on sallittu.
• Suunnitelmissa on tehdä ydinbiopsia toistuvasta/metastaattisesta vauriosta, joka on riittävä seuraavan sukupolven sekvensointiin (NGS) tutkimukseen rekisteröinnin jälkeen, mutta ennen syklin 1. hoitopäivää. Tämän biopsiamateriaalin riittävyyden vahvistaminen NGS:lle EI vaadi hoidon aloittamista. Jos elektiivisiä biopsioita ei oteta hoitavassa laitoksessa COVID-19:ään liittyvien valmistelujen tai varotoimenpiteiden vuoksi, tästä vaatimuksesta voidaan poiketa neuvotellen tutkimuksen PI:n kanssa.
• Valmis tekemään biopsian toistuvasta/metastaattisesta vauriosta, joka on riittävä seuraavan sukupolven sekvensointiin (NGS) 8 viikon (+/- 7 päivää) tutkimushoidon jälkeen.
• Talatsoparibin ja tazemetostaatin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska suun kautta otettavien kemoterapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta talatsoparibin ja tatsemetostaatin annon jälkeen.
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, suonensisäistä kokeellista ainetta, radiofarmaseuttista hoitoa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen suunniteltua sykliä 1 päivä 1 tutkimushoitoa.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet suun kautta annettavaa antineoplastista interventiota, kuten suun kautta otettavaa hormonaalista ainetta, PARP-inhibiittoria tai suun kautta annettavaa kokeellista ainetta, 14 päivän sisällä ennen suunniteltua sykliä 1 päivä 1 tutkimushoidosta.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet kliinisesti merkittävistä haittatapahtumista aikaisemmasta syöpähoidosta (eli joilla on kliinisesti merkittävää jäännöstoksisuutta > aste 1), lukuun ottamatta aikaisempien toimenpiteiden stabiileja komplikaatioita (kuten virtsankarkailu tai erektiohäiriö) tai asteen 2 anoreksiaa, hiustenlähtö, neuropatia ja väsymys, joiden hoitoa ei vaadita.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu EZH2:n estäjällä.
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivoetäpesäkkeitä tai leptomeningeaalista sairautta, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin talatsoparibin tai tazemetostaatin.

• Osallistujat, jotka saavat seuraavia samanaikaisesti lääkkeitä:

  • Osallistujat, jotka saavat P-gp:n estäjiä amiodaronia, karvedilolia, klaritromysiiniä, itrakonatsolia tai verapamiilia, eivät ole tukikelpoisia. Muita P-gp:n estäjiä saavia osallistujia ei suljeta pois, mutta heitä tulee tarkkailla mahdollisten lisääntyneiden haittavaikutusten varalta.
  • Osallistujia, jotka saavat BCRP-estäjiä, ei suljeta pois, mutta heitä tulee tarkkailla mahdollisten lisääntyneiden haittavaikutusten varalta.
  • Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia.
  • Varovaisuus on aiheellista käytettäessä samanaikaisesti aineita, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja jotka ovat CYP3A4:n ja/tai P-gp:n substraatteja.

Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistuja harkitsee uuden reseptivapaan lääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.

• Osallistujat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydämen rytmihäiriö.
• Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska he eivät kehitä eturauhassyöpää.
• Valtimo- tai laskimotromboembolinen tapahtuma viimeisen 3 kuukauden aikana.
• Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuisuus. Potilaat, joilla on ei-melanomatoottinen ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, syöpä, joka ei tarvitse aktiivista hoitoa vähintään kahteen vuoteen, syöpä, jonka hoitava tutkija katsoo potilaan olevan remissiossa tai mikä tahansa aiempi pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella (ei näyttöä sairastanut vähintään 3 vuotta) saavat myös ilmoittautua.