Fase Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat til mCRPC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet prostatacancer (kode 10036910) med progressiv sygdom på tidspunktet for studiestart af enten

  • Sekvens af mindst 2 stigende PSA-værdier med minimum 1-uges intervaller
  • Radiografisk progression pr. RECIST1.1 for blødt væv og/eller pr. PCWG3 for knogle, med eller uden PSA-progression

• Patienter skal have metastatisk sygdom ved knoglescintigrafi eller andre nodale eller viscerale læsioner på CT eller MR med en knogle- eller bløddelslæsion, der er modtagelig for billedstyret perkutan biopsi, et kastratniveau af testosteron (<50ng/dL) og kan evalueres for sygdomsrespons af enten

  • Baseline PSA ≥ 2,0 ng/ml ELLER
  • Målbar sygdom pr. RECIST 1.1 BEMÆRK: Forsøgspersoner skal opretholde en kastrattilstand. Hvis de ikke har fået foretaget en orkiektomi, skal de fortsætte med at modtage LHRH- eller GnRH-agonister eller -antagonister, medmindre de er intolerante.
• Tidligere progression på mindst én ny hormonbehandling (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, galeteron, orteronel, seviteronel eller tilsvarende) i enten den hormonfølsomme eller kastrationsresistente sygdom.

• Ikke en kandidat til docetaxel eller cabazitaxel kemoterapi på grund af:

  • progression inden for 12 måneder efter afslutning eller intolerance over for tidligere taxan ELLER
  • afslag på taxan ELLER
  • kontraindikation til eller manglende egnethed til taxan ELLER
  • investigator vurderer, at taxan ikke er klinisk indiceret eller foretrukket
• Alder ≥18 år. Børn under 18 år er udelukket fra denne undersøgelse, da prostatacancer er en sygdom hos voksne
• ECOG ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • hæmoglobin ≥9 g/dL (uden transfusion eller vækstfaktor i de foregående 28 dage)
  • blodplader ≥ 100.000/mcL (uden transfusion af vækstfaktor i de foregående 28 dage)
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre kendt eller mistænkt Gilbert syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN
  • glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (baseret på Cockcroft-Gault formel ELLER kreatininclearance baseret på 24 timers urinopsamling)
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral terapi (uden kendte eller forudsagte lægemiddel-interaktioner med talazoparib og/eller tazemetostat) med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig. Hvis suppressiv behandling er indiceret, må der ikke være nogen kendte eller forudsagte lægemiddelinteraktioner med talazoparib og/eller tazemetostat.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis der ikke er nogen kendte eller forudsagte lægemiddelinteraktioner med talazoparib og/eller tazemetostat, og de har en upåviselig HCV-virusmængde.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Forudgående behandling med en PARP-hæmmer er tilladt.
• Planlagt at gennemgå en kernebiopsi af en tilbagevendende/metastatisk læsion, der er tilstrækkelig til næste generations sekventering (NGS) efter forsøgsregistrering, men før cyklus 1 dag 1 af behandlingen. Bekræftelse af tilstrækkeligheden af ​​dette biopsimateriale til NGS er IKKE påkrævet for påbegyndelse af behandlingen. Hvis der ikke udføres elektive biopsier på den behandlende institution på grund af forberedelser eller forholdsregler relateret til COVID-19, kan dette krav fraviges efter drøftelse med forsøgets PI.
• Villig til at gennemgå kernebiopsi af en tilbagevendende/metastatisk læsion, der er tilstrækkelig til næste generations sekventering (NGS) efter 8 ugers (+/- 7 dage) undersøgelsesbehandling.
• Virkningerne af talazoparib og tazemetostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi orale kemoterapeutiske midler vides at være teratogene, skal mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af talazoparib og tazemetostat-administration.
• Evne til at sluge oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, intravenøst ​​forsøgsmiddel, radiofarmaceutisk behandling eller strålebehandling inden for 4 uger før planlagt cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere, der har modtaget oral anti-neoplastisk intervention såsom et oralt hormonalt middel, PARP-hæmmer eller oralt eksperimentelt middel inden for 14 dage før planlagt cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har klinisk signifikante resterende toksiciteter > Grad 1) bortset fra stabile komplikationer af tidligere procedurer (såsom urininkontinens eller erektil dysfunktion) eller Grad 2 anoreksi, alopeci, neuropati og træthed, for hvilken opløsning ikke er påkrævet.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere tidligere behandlet med en hæmmer af EZH2.
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som talazoparib eller tazemetostat.

• Deltagere, der samtidig får følgende medicin:

  • Deltagere, der modtager P-gp-hæmmerne amiodaron, carvedilol, clarithromycin, itraconazol eller verapamil, er ikke kvalificerede. Deltagere, der får andre P-gp-hæmmere, er ikke udelukket, men bør overvåges for potentielle øgede bivirkninger.
  • Deltagere, der får BCRP-hæmmere, er ikke udelukket, men bør overvåges for potentielle øgede bivirkninger.
  • Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede.
  • Forsigtighed er berettiget ved samtidig brug af midler med et snævert terapeutisk indeks, som er substrater for CYP3A4 og/eller P-gp.

Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.

• Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi de ikke udvikler prostatakræft.
• Arteriel eller venøs tromboembolisk hændelse inden for de sidste 3 måneder.
• Samtidig aktiv malignitet. Patienter med ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft, cancer, der ikke har behov for aktiv behandling i mindst 2 år, cancer, for hvilken den behandlende investigator vurderer, at forsøgspersonen er i remission, eller enhver tidligere malignitet, der er behandlet med helbredende hensigt (ingen beviser) af sygdom i mindst 3 år) er også tilladt at tilmelde sig.