Phase Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat für mCRPC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts einen histologisch oder zytologisch bestätigten Prostatakrebs (Code 10036910) mit fortschreitender Erkrankung haben

  • Folge von mindestens 2 ansteigenden PSA-Werten im Abstand von mindestens 1 Woche
  • Röntgenprogression gemäß RECIST1.1 für Weichgewebe und/oder gemäß PCWG3 für Knochen, mit oder ohne PSA-Progression

• Die Patienten müssen eine metastatische Erkrankung durch Knochenszintigraphie oder andere nodale oder viszerale Läsionen im CT oder MRT mit einer Knochen- oder Weichteilläsion haben, die für eine bildgeführte perkutane Biopsie zugänglich ist, einen kastrierten Testosteronspiegel (<50 ng/dL) und ein auswertbares Ansprechen auf die Krankheit von entweder

  • Ausgangs-PSA ≥ 2,0 ng/ml ODER
  • Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 HINWEIS: Die Probanden müssen einen kastrierten Zustand aufrechterhalten. Wenn sie keine Orchiektomie hatten, müssen sie weiterhin LHRH- oder GnRH-Agonisten oder -Antagonisten erhalten, es sei denn, sie werden nicht vertragen.
• Frühere Progression unter mindestens einer neuartigen Hormontherapie (Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid, Galeteron, Orteronel, Seviteronel oder Äquivalent) entweder in der hormonsensitiven oder kastrationsresistenten Krankheitseinstellung.

• Kein Kandidat für eine Docetaxel- oder Cabazitaxel-Chemotherapie aufgrund von:

  • Progression innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss oder Intoleranz gegenüber früheren Taxanen ODER
  • Ablehnung von Taxan ODER
  • Kontraindikation oder mangelnde Eignung für Taxan ODER
  • Einschätzung des Prüfarztes, dass Taxan klinisch nicht indiziert oder bevorzugt ist
• Alter ≥18 Jahre. Kinder unter 18 Jahren sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Prostatakrebs eine Erkrankung von Erwachsenen ist
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktor in den letzten 28 Tagen)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion von Wachstumsfaktor in den vorangegangenen 28 Tagen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern kein Gilbert-Syndrom bekannt ist oder vermutet wird
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN
  • glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (basierend auf Cockcroft-Gault-Formel ODER Kreatinin-Clearance basierend auf 24-Stunden-Urinsammlung)
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten (ohne bekannte oder vorhersehbare Arzneimittelwechselwirkungen mit Talazoparib und/oder Tazemetostat), mit einer innerhalb von 6 Monaten nicht nachweisbaren Viruslast, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Teilnehmern mit Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast nicht nachweisbar sein. Wenn eine unterdrückende Therapie indiziert ist, dürfen keine Arzneimittelwechselwirkungen mit Talazoparib und/oder Tazemetostat bekannt oder vorhersehbar sein.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn keine bekannten oder vorhersehbaren Arzneimittelwechselwirkungen mit Talazoparib und/oder Tazemetostat vorliegen und sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association haben. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Eine vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer ist erlaubt.
• Geplant, sich einer Kernbiopsie einer rezidivierenden/metastasierenden Läsion zu unterziehen, die für die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) nach der Studienregistrierung, aber vor Zyklus 1 Tag 1 der Therapie geeignet ist. Eine Bestätigung der Eignung dieses Biopsiematerials für NGS ist für die Einleitung der Therapie NICHT erforderlich. Wenn aufgrund von Vorbereitungen oder Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit COVID-19 keine elektiven Biopsien in der behandelnden Einrichtung durchgeführt werden, kann auf diese Anforderung in Absprache mit dem Studien-PI verzichtet werden.
• Bereitschaft, sich nach 8 Wochen (+/- 7 Tagen) der Studienbehandlung einer Kernbiopsie einer rezidivierenden / metastasierten Läsion zu unterziehen, die für die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) geeignet ist.
• Die Wirkungen von Talazoparib und Tazemetostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil orale Chemotherapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Talazoparib und Tazemetostat eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung eine Chemotherapie, ein intravenöses experimentelles Mittel, eine radiopharmazeutische Therapie oder eine Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung eine orale antineoplastische Intervention wie ein orales Hormonmittel, einen PARP-Inhibitor oder ein orales experimentelles Mittel erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich nicht von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. klinisch signifikante Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von stabilen Komplikationen früherer Eingriffe (wie Harninkontinenz oder erektile Dysfunktion) oder Anorexie Grad 2, Alopezie, Neuropathie und Müdigkeit, für die keine Lösung erforderlich ist.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die zuvor mit einem Inhibitor von EZH2 behandelt wurden.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Talazoparib oder Tazemetostat zurückzuführen sind.

• Teilnehmer, die die folgenden gleichzeitigen Medikamente erhalten:

  • Teilnehmer, die die P-gp-Inhibitoren Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Itraconazol oder Verapamil erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnehmer, die andere P-gp-Hemmer erhalten, sind nicht ausgeschlossen, sollten jedoch auf potenziell erhöhte Nebenwirkungen überwacht werden.
  • Teilnehmer, die BCRP-Hemmer erhalten, sind nicht ausgeschlossen, sollten jedoch auf potenziell erhöhte Nebenwirkungen überwacht werden.
  • Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-gp sind, ist Vorsicht geboten.

Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.

• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da sie keinen Prostatakrebs entwickeln.
• Arterielles oder venöses thromboembolisches Ereignis innerhalb der letzten 3 Monate.
• Gleichzeitige aktive Malignität. Patienten mit nicht-melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, Krebs, der seit mindestens 2 Jahren keiner aktiven Therapie bedarf, Krebs, bei dem der behandelnde Prüfarzt den Patienten als in Remission einstuft, oder einer früheren bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde (keine Evidenz Krankheit seit mindestens 3 Jahren) können ebenfalls immatrikuliert werden.