Tanulmány a PMC-309 biztonságosságának, tolerálhatóságának és vérkoncentrációjának felmérésére (MarkV-01)

Bevételi kritériumok:

Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, a résztvevőnek meg kell felelnie az ÖSSZES alábbi felvételi feltételnek:

1. A résztvevő önkéntesen aláír egy informált beleegyezési űrlapot (ICF), jelezve, hogy megérti a vizsgálat célját és eljárásait, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.
2. Legalább 18 évesek.

3. Előrehaladott vagy áttétes szolid tumorokkal (nem limfómával) diagnosztizáltak szövettani vagy patológiás vizsgálatot, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és visszaesőnek és/vagy a korábbi kezelésre nem reagálónak tekinthető.

   Az anti-PD-1/L1 tűzálló résztvevő meghatározása:

   A résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD1/L1 mAb-vel végzett kezelésben, amelyet akár monoterápiaként, akár más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva alkalmaznak. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

   1. Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD-1/L1 mAb-t kapott.
   2. A betegség progresszióját (PD) mutatta ki a PD-1/L1 után a RECIST v1.1 által meghatározottak szerint. A PD kezdeti bizonyítékát gyors klinikai progresszió hiányában legalább 4 héttel az első dokumentált PD időpontjától számított második értékeléssel kell megerősíteni.
   3. A PD-t az anti-PD-1/L1 mAb utolsó dózisától számított 12 héten belül dokumentálták.

   én. A PD meghatározása az iRECIST v1.1 szerint történik. ii. Ezt a meghatározást a PI (vagy megbízott) hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentációjának kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma

4. A RECIST v1.1 szerint mérhető betegséget számítógépes tomográfiás vizsgálattal (CT-vizsgálat) és/vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) dokumentálva, az alaphelyzetben mérhető. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
5. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

6. A szűrést megelőző 7 napon belül végzett hematológiai, vese- és májfunkciós vizsgálatok során az alábbi kritériumoknak felel meg:

   1. Hematológiai vizsgálatok:

      • ANC nagyobb és egyenlő, mint 1,5 × 109 literenként.
      • A vérlemezkék száma legalább 100 × 109 literenként.
      • Hemoglobin legalább 9,0 g/dl vagy több és egyenlő 5,6 mmol/l.

      Megjegyzés: A kritériumoknak teljesülniük kell a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az előző 2 héten belül. A résztvevők stabil dózisú eritropoetint kaphatnak (több mint körülbelül 3 hónapig).

   2. Véralvadási tesztek:

      • A protrombin idő kisebb, mint a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese, és egyenlő azzal.
      • Az aktivált parciális tromboplasztin idő kisebb, mint 1,5 × ULN, és egyenlő azzal.

   3. Májfunkciós vizsgálatok:

      • Az összbilirubin kevesebb és egyenlő, mint 1,5 × ULN, vagy a közvetlen bilirubin kevesebb és egyenlő, mint az ULN, azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje legalább 1,5 × ULN.
      • Aszpartát-aminotranszferáz vagy alanin-aminotranszferáz kisebb és egyenlő, mint 2,5 × ULN (májmetasztázis esetén kisebb és egyenlő, mint 5 × ULN).

   4. Vesefunkciós teszt:

      • kisebb és egyenlő, mint 1,5 × ULN, vagy a kreatinin clearance legalább 30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi ULN 1,5-szeresét.
7. Hajlandó és képes betartani a vizsgálati protokollban meghatározott tilalmakat és korlátozásokat.
8. A fogamzóképes korú résztvevőknek (férfiak és nők) meg kell állapodniuk abban, hogy megbízható fogamzásgátlást (hormon, barrier módszer vagy absztinencia) alkalmaznak a szűréstől (-1. nap) az IP utolsó adagjának beadása után legalább 120 napig.
9. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor (-1. nap), és késznek kell lenniük további terhességi tesztek elvégzésére a vizsgálat során.

10. A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött résztvevőknek retrovírus-ellenes terápiában (ART) kell részesülniük, és jól kontrollált HIV-fertőzéssel/betegséggel kell rendelkezniük:

    1. Az ART-ban résztvevők CD4+ T-sejtszámának 350 sejt/mm3-nek kell lennie a szűrés időpontjában.
    2. Az ART-ban részt vevőknek el kell érniük és fenn kell tartaniuk a virológiai szuppressziót, amelyet az 50 kópia/ml alatti HIV RNS-szint vagy a minősítés alsó határa (a kimutatási határ alatt) alátámasztott, a helyileg elérhető assay segítségével a szűrés időpontjában és legalább 12 hétig a szűrés előtt.
    3. Az ART-ben részt vevőknek a vizsgálatba való belépés előtt (1. nap) legalább 4 hétig stabil adagolási rendet kellett alkalmazniuk, a gyógyszerek vagy az adag módosítása nélkül.

Kizárási kritériumok:

Azt a résztvevőt, aki az alábbi kizárási kritériumok BÁRMELYIKÉRE megfelel, ki kell zárni a vizsgálatból:

1. VISTA célzószerrel kezelték.
2. A kórelőzményében pozitív volt a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis C antitest (anti-hepatitis C vírus) vagy más klinikailag aktív májbetegség, vagy a HBsAg vagy az anti-hepatitis C vírus szűrése során pozitív volt.
3. HIV-fertőzött résztvevők, akiknek a kórtörténetében Kaposi-szarkóma és/vagy multicentrikus Castleman-kór szerepel.
4. Olyan egészségügyi állapota van, amely a PI (vagy kijelölt személy) véleménye szerint elfogadhatatlanul magas toxicitási kockázatnak teszi ki a résztvevőt.
5. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben.
6. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel kapcsolatos vizsgálatban, vagy rákellenes immunterápiában részesült az IP első adagját megelőző 4 héten belül.
7. Aktív autoimmun betegsége van, amelynek kórtörténetében az elmúlt 6 hónapban immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő fellángolások fordultak elő, vagy amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
8. Az anamnézisben szereplő ismert vagy feltételezett görcsrohamos rendellenesség.
9. Oxigénfüggő krónikus betegsége van.
10. Súlyos, 4. fokozatú vénás thromboemboliás esemény, beleértve a tüdőembóliát.
11. A résztvevő terápiás antikoagulánsokat kap.
12. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
13. Nagy műtét (pl. általános érzéstelenítést igénylő) az IP tervezett első adagja előtt 4 héten belül, vagy nem teljesen felépült a korábbi műtétből, vagy műtétet terveznek arra az időre, amikor a résztvevő várhatóan részt vesz a vizsgálatban, vagy 4 héten belül az utolsó IP dózis beadását követően.

14. Termékenységi kizárások:

    1. A résztvevő terhes, szoptat vagy terhességet tervez, amíg részt vett ebben a vizsgálatban, vagy az utolsó IP-dózis után 120 napon belül; A WOCBP terhességi státuszának negatívnak kell lennie, amelyet vizelet terhességi tesztje igazolt a szűrővizsgálatkor és az IP első adagját követő 72 órán belül. (Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.)
    2. A résztvevő egy férfi, aki gyermeknemzést tervez, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, vagy az IP utolsó adagját követő 3 hónapon belül.
    3. A férfi résztvevőknek tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a kezelési időszak alatt és 5 terminális felezési idejéig (PMC-309), plusz további 90 napig (spermatogenezis ciklus).

    Megjegyzés: A PMC-309 felezési ideje 47 óra.

15. Élő vakcinával oltva az IP első adagját megelőző 30 napon belül (az éves inaktivált influenza vakcina kivételével).
16. Az első IP beadást követő 7 napon belül megkapta a COVID-19 vakcinát.
17. Minden olyan egészségügyi állapot, amelynél a PI vagy a kijelölt személy véleménye szerint a részvétel nem szolgálná a résztvevő legjobb érdekeit (pl. veszélyeztetné a résztvevő jólétét), vagy amely megakadályozhatja, korlátozhatja vagy megzavarhatja a protokollban meghatározott értékeléseket.
18. Nem kontrollált interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a rosszul kontrollált magas vérnyomást; rosszul kontrollált cukorbetegség; folyamatban lévő aktív fertőzés, amely antibiotikumot igényel, vagy akut fertőző betegség (beleértve a vírusfertőzés gyanúját); tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; instabil angina pectoris; szívritmuszavar, amelyet a PI (vagy kijelölt személy) növeli a résztvevő kockázatát; vagy aktív pszichiátriai rendellenesség (skizofrénia, major depresszív zavar, bipoláris zavar, folyamatban lévő antidepresszáns gyógyszerekkel kezelt depresszió stb.), amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
19. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést az IP első adagját megelőző 7 napon belül.
20. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak (azaz legalább 4 hétig a progresszió bizonyítéka nélkül ismételt képalkotással [megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a szűrés során kell elvégezni], klinikailag stabilak és szteroid kezelés nélkül legalább 14 nappal az IP első adagja előtt).
21. Korábbi allogén szerv- vagy csontvelő-transzplantáció.

22. A résztvevő korábban a következő terápiás megbeszélésen volt:

    1. Korábbi T-sejtreceptor-módosított vagy kiméra antigénreceptor T-sejt (CART) terápia.
    2. Egyéb rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, a célzott terápiát vagy a vizsgált rákellenes szerrel végzett kezelést az IP első adagját megelőző 4 héten belül.
    3. Korábban sugárkezelésben részesült (kivéve a korlátozott palliatív sugárzást) az IP kezdetét követő 2 héten belül, vagy sugárkezeléses tüdőgyulladása volt.
    4. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, és nem igényelnek kortikoszteroidokat. Egy hetes kimosás megengedett a nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (kevesebb, mint 2 hét sugárterápia).
    5. A hallásvesztés, az alopecia és a pigmentfoltok kivételével a korábbi daganatellenes terápia által okozott összes toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra tért vissza.
23. A résztvevő korábban anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 mAb-vel vagy stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorokat célzó szerrel kapott, és a kezelést abbahagyták 3-as vagy magasabb fokozatú immunrendszerrel összefüggő AE miatt.
24. A résztvevőnek aktív autoimmun betegsége van, amely korábban szisztémás kezelést igényelt.
25. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége volt, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
26. III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint.
27. Hasi fisztula vagy gasztrointesztinális perforáció az anamnézisben az IP beadás megkezdése előtt 6 hónapon belül.
28. Súlyos gyomor-bélrendszeri vérzés az anamnézisben az IP-kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
29. Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében.
30. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma anamnézisében.
31. Társadalmi helyzet, amely korlátozná a tanulmányi követelmények teljesítését.
32. Immunhiány diagnózisa, vagy krónikus szisztémás kortikoszteroidokat kap napi 10 mg prednizon-egyenértéket meghaladó dózisban vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést az IP első adagját megelőző 7 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek.