Undersøgelse for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og blodkoncentrationen af ​​PMC-309 (MarkV-01)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til denne undersøgelse skal en deltager opfylde ALLE følgende inklusionskriterier:

1. Deltageren underskriver frivilligt en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at de forstår formålet og procedurerne for undersøgelsen og er villige til at deltage i undersøgelsen.
2. Er mindst 18 år.

3. Er diagnosticeret med fremskredne eller metastatiske solide tumorer (non-lymfom) ved histologi eller patologi, som er metastatisk eller ikke-operable og anses for at være tilbagefaldende og/eller refraktære over for tidligere behandling.

   Definition af anti-PD-1/L1 ildfast deltager:

   Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sygdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Den første evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression.
   3. PD er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

   jeg. PD bestemmes i henhold til iRECIST v1.1. ii. Denne bestemmelse foretages af PI'en (eller den udpegede). Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression

4. Har målbar sygdom pr. RECIST v1.1 dokumenteret ved computeriseret tomografiskanning (CT-scanning) og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), målbar ved baseline. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
5. Har en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.

6. Kan opfylde følgende kriterier i hæmatologiske, nyre- og leverfunktionstest udført inden for 7 dage før screening:

   1. Hæmatologiske tests:

      • ANC mere end og lig med 1,5 × 109 pr. L.
      • Blodplader mere end og lig med 100 × 109 pr. L.
      • Hæmoglobin mere end og lig med 9,0 g pr. dL eller mere end og lig med 5,6 mmol pr. L.

      Bemærk: Kriterierne skal opfyldes uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de foregående 2 uger. Deltagerne kan være på en stabil dosis af erythropoietin (mere end lig med ca. 3 måneder).

   2. Blodkoagulationsprøver:

      • Protrombintid mindre end og lig med 1,5 × øvre normalgrænse (ULN).
      • Aktiveret partiel tromboplastin tid mindre end og lig med 1,5 × ULN.

   3. Leverfunktionstest:

      • Total bilirubin mindre end og lig med 1,5 × ULN eller direkte bilirubin mindre end og lig med ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer på mere end og lig med 1,5 × ULN.
      • Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase mindre end og lig med 2,5 × ULN (mindre end og lig med 5 × ULN i tilfælde af levermetastaser).

   4. Nyrefunktionstest:

      • mindre end og lig med 1,5 × ULN eller kreatininclearance mere end og lig med 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer over 1,5 × institutionel ULN.
7. Er villige og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i undersøgelsesprotokollen.
8. Kvalificerede deltagere (mænd og kvinder) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge pålidelig prævention (hormon, barrieremetode eller afholdenhed) fra screening (dag -1) indtil mindst 120 dage efter administration af den sidste dosis af IP.
9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ uringraviditetstest ved screening (dag -1) og være villige til at få foretaget yderligere graviditetstest efter behov under hele undersøgelsen.

10. Human immundefektvirus (HIV) inficerede deltagere skal være i antiretroviral terapi (ART) og have en velkontrolleret HIV-infektion/sygdom defineret som:

    1. Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celleantal på 350 celler/mm3 på tidspunktet for screening.
    2. Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet af HIV RNA-niveau under 50 kopier/ml eller den nedre grænse for kvalifikation (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening.
    3. Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før studiestart (dag 1).

Ekskluderingskriterier:

En deltager, der opfylder ENHVER af følgende eksklusionskriterier, skal udelukkes fra undersøgelsen:

1. Har modtaget behandling med et VISTA-målemiddel.
2. Har en historie med positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof (anti-hepatitis C-virus) eller anden klinisk aktiv leversygdom, eller positiv test ved screening for HBsAg eller anti-hepatitis C-virus.
3. HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposi-sarkom og/eller Multicentric Castleman Disease.
4. Har en medicinsk tilstand, som efter PI'erens (eller den udpegede) vurdering giver deltageren en uacceptabel høj risiko for toksicitet.
5. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år.
6. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har modtaget anticancer immunterapi inden for 4 uger før den første dosis af IP.
7. Har en aktiv autoimmun sygdom med en historie med opblussen, der kræver immunsuppressiv medicin inden for de seneste 6 måneder, eller som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
8. Anamnese med kendt eller mistænkt anfaldsforstyrrelse.
9. Har iltafhængig kronisk sygdom.
10. Alvorlig grad 4 venøs tromboembolisk hændelse inklusive lungeemboli.
11. Deltageren modtager terapeutiske antikoagulantia.
12. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
13. Større operation (f.eks. kræver generel anæstesi) inden for 4 uger før den planlagte første dosis af IP, eller ikke helt restitueret fra tidligere operation, eller har en operation planlagt i den tid, deltageren forventes at deltage i undersøgelsen eller inden for 4 uger efter den sidste dosis af IP.

14. Udelukkelser fra fertilitet:

    1. Deltageren er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid, mens han er optaget i denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter den sidste dosis af IP; WOCBP skal have en negativ graviditetsstatus bekræftet ved uringraviditetstest ved screening og inden for 72 timer efter første dosis af IP. (Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.)
    2. Deltageren er en mand, der planlægger at blive far til et barn, mens han er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af IP.
    3. Mandlige deltagere skal også afstå fra sæddonation i behandlingsperioden og i 5 terminale halveringstider (af PMC-309) plus yderligere 90 dage (en spermatogenesecyklus).

    Bemærk: Halveringstiden for PMC-309 er 47 timer.

15. Vaccineret med en levende vaccine inden for 30 dage (med undtagelse af den årlige inaktiverede influenzavaccine) før den første dosis af IP.
16. Modtog COVID-19-vaccine inden for 7 dage efter den første IP-administration.
17. Enhver medicinsk tilstand, for hvilken deltagelse efter PI'en eller den udpegede person ikke ville være i deltagerens bedste interesse (f.eks. kompromittere deltagerens velbefindende), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecifikke vurderinger.
18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, dårligt kontrolleret hypertension; dårligt kontrolleret diabetes; igangværende aktiv infektion, der kræver antibiotika eller akut infektionssygdom (herunder mistænkt viral infektion); symptomatisk kongestiv hjertesvigt; ustabil angina pectoris; hjertearytmi anset for at øge risikoen for deltageren af ​​PI (eller udpeget); eller aktiv psykiatrisk lidelse (skizofreni, svær depressiv lidelse, bipolar lidelse, behandlet depression med igangværende antidepressiv medicin osv.), som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
19. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (med en dosis på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af IP.
20. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse [bemærk at den gentagne billeddannelse skal udføres under screening], klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af IP).
21. Tidligere allogen organ- eller knoglemarvstransplantation.

22. Deltageren har tidligere haft følgende behandlingsmøde:

    1. Tidligere T-celle receptor-modificeret eller kimær antigen receptor T-celle (CART) terapi.
    2. Anden kræftbehandling, inklusive kemoterapi, målrettet terapi eller behandling med et forsøgsmiddel mod kræft inden for 4 uger før den første dosis af IP.
    3. Har modtaget tidligere strålebehandling (eksklusive begrænset palliativ stråling) inden for 2 uger efter start af IP eller har en historie med strålingspneumonitis.
    4. Deltagerne skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter og skal ikke have kortikosteroider. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (mindre end og lig med 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
    5. Bortset fra høretab, alopeci og pigmentering, er al toksicitet forårsaget af tidligere antitumorbehandling kommet sig til Grad 1 eller derunder.
23. Deltageren modtog tidligere terapi med en anti-PD-1 eller anti-PD-L1 mAb eller med et middel, der var rettet mod stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptorer og blev afbrudt fra denne behandling på grund af en grad 3 eller højere immunrelateret AE.
24. Deltageren har en aktiv autoimmun sygdom, der tidligere krævede systemisk behandling.
25. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
26. Klasse III eller IV hjertesvigt efter New York Heart Association (NYHA) klassificering.
27. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før start af IP-administration.
28. Anamnese med alvorlig gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før start af IP-administration.
29. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
30. Anamnese med posterior reversibel encefalopati syndrom.
31. Social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
32. En diagnose af immundefekt eller får kroniske systemiske kortikosteroider i en dosis, der overstiger 10 mg dagligt prædnisonækvivalent eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af IP. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.