Studie för att bedöma säkerheten, toleransen och blodkoncentrationen av PMC-309 (MarkV-01)

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till denna studie måste en deltagare uppfylla ALLA följande inklusionskriterier:

1. Deltagaren undertecknar frivilligt ett formulär för informerat samtycke (ICF) som anger att de förstår syftet och procedurerna som krävs för studien och är villiga att delta i studien.
2. Är minst 18 år.

3. Har diagnostiserats med avancerade eller metastaserande solida tumörer (icke-lymfom) genom histologi eller patologi som är metastaserande eller icke-opererbar och anses vara återfallande och/eller refraktär mot tidigare behandling.

   Definition av anti-PD-1/L1 eldfast deltagare:

   Deltagarna måste ha kommit vidare i behandlingen med en anti-PD1/L1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har visat sjukdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 enligt definition i RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i frånvaro av snabb klinisk progression.
   3. PD har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.

   i. PD bestäms enligt iRECIST v1.1. ii. Denna bestämning görs av PI (eller utsedda). När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för sjukdomsprogression

4. Har en mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 dokumenterad genom datoriserad tomografiskanning (CT-skanning) och/eller magnetisk resonanstomografi (MRT), mätbar vid Baseline. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
5. Ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

6. Kan uppfylla följande kriterier i hematologiska, njur- och leverfunktionstester som utförs inom 7 dagar före screening:

   1. Hematologiska tester:

      • ANC mer än och lika med 1,5 × 109 per L.
      • Blodplättar mer än och lika med 100 × 109 per L.
      • Hemoglobin mer än och lika med 9,0 g per dL eller mer än och lika med 5,6 mmol per L.

      Obs: Kriterierna måste uppfyllas utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna. Deltagarna kan vara på en stabil dos av erytropoietin (mer än lika med cirka 3 månader).

   2. Blodkoagulationstester:

      • Protrombintid mindre än och lika med 1,5 × övre normalgräns (ULN).
      • Aktiverad partiell tromboplastintid mindre än och lika med 1,5 × ULN.

   3. Leverfunktionstester:

      • Totalt bilirubin mindre än och lika med 1,5 × ULN eller direkt bilirubin mindre än och lika med ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer högre än och lika med 1,5 × ULN.
      • Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas mindre än och lika med 2,5 × ULN (mindre än och lika med 5 × ULN vid levermetastaser).

   4. Njurfunktionstest:

      • mindre än och lika med 1,5 × ULN eller kreatininclearance mer än och lika med 30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer över 1,5 × institutionell ULN.
7. Är villig och kan följa de förbud och begränsningar som anges i studieprotokollet.
8. Kvalificerade deltagare (män och kvinnor) i fertil ålder måste gå med på att använda tillförlitlig preventivmedel (hormon, barriärmetod eller abstinens) från screening (dag -1) till minst 120 dagar efter administrering av den sista dosen av IP.
9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screening (dag -1) och vara villiga att ta ytterligare graviditetstest efter behov under hela studien.

10. Deltagare som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV) måste gå på antiretroviral terapi (ART) och ha en välkontrollerad HIV-infektion/sjukdom definierad som:

    1. Deltagare på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal på 350 celler/mm3 vid tidpunkten för screening.
    2. Deltagare på ART måste ha uppnått och bibehållit virologisk suppression definierad som bekräftad av HIV RNA-nivå under 50 kopior/ml eller den nedre kvalifikationsgränsen (under detektionsgränsen) med hjälp av den lokalt tillgängliga analysen vid tidpunkten för screening och i minst 12 veckor före screening.
    3. Deltagare på ART måste ha varit på en stabil regim, utan förändringar i läkemedel eller dosändringar, i minst 4 veckor före studiestart (dag 1).

Exklusions kriterier:

En deltagare som uppfyller NÅGOT av följande uteslutningskriterier måste uteslutas från studien:

1. Har fått behandling med ett VISTA-målmedel.
2. Har en historia av positiva tester för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp (anti-hepatit C-virus) eller annan kliniskt aktiv leversjukdom, eller positiv testning vid screening för HBsAg eller anti-hepatit C-virus.
3. HIV-infekterade deltagare med en historia av Kaposi-sarkom och/eller multicentrisk Castleman-sjukdom.
4. Har ett medicinskt tillstånd som, enligt PI:s (eller utsedda) åsikt, innebär att deltagaren löper en oacceptabelt hög risk för toxicitet.
5. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren.
6. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har fått immunterapi mot cancer inom 4 veckor före den första dosen av IP.
7. Har en aktiv autoimmun sjukdom med en historia av utbrott som kräver immunsuppressiva läkemedel under de senaste 6 månaderna eller som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
8. Historik med känt eller misstänkt krampanfall.
9. Har syreberoende kronisk sjukdom.
10. Allvarlig venös tromboembolisk händelse av grad 4 inklusive lungemboli.
11. Deltagaren får terapeutiska antikoagulantia.
12. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
13. Större operation (t.ex. som kräver generell anestesi) inom 4 veckor före den planerade första dosen av IP, eller inte helt återställd från tidigare operation, eller har operation planerad under den tid som deltagaren förväntas delta i studien eller inom 4 veckor efter den sista dosen av IP.

14. Uteslutning av fertilitet:

    1. Deltagaren är gravid, ammar eller planerar att bli gravid medan han ingick i denna studie eller inom 120 dagar efter den sista dosen av IP; WOCBP måste ha en negativ graviditetsstatus bekräftad med uringraviditetstest vid screening och inom 72 timmar efter första dosen av IP. (Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.)
    2. Deltagare är en man som planerar att skaffa ett barn medan han är inskriven i denna studie eller inom 3 månader efter den sista dosen av IP.
    3. Manliga deltagare måste också avstå från spermiedonation under behandlingsperioden och under 5 terminala halveringstider (av PMC-309) plus ytterligare 90 dagar (en spermatogenescykel).

    Obs: Halveringstiden för PMC-309 är 47 timmar.

15. Vaccinerad med ett levande vaccin inom 30 dagar (med undantag för det årliga inaktiverade influensavaccinet) före den första dosen av undersökningsperioden.
16. Fick COVID-19-vaccin inom 7 dagar efter den första IP-administreringen.
17. Varje medicinskt tillstånd för vilket, enligt PI:s eller utsedd, deltagande inte skulle vara i deltagarens bästa (t.ex. äventyra deltagarens välbefinnande) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecifika bedömningarna.
18. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, dåligt kontrollerad hypertoni; dåligt kontrollerad diabetes; pågående aktiv infektion som kräver antibiotika eller akut infektionssjukdom (inklusive misstänkt virusinfektion); symtomatisk kongestiv hjärtsvikt; instabil angina pectoris; hjärtarytmi som anses öka risken för deltagaren av PI (eller utsedd); eller aktiv psykiatrisk störning (schizofreni, egentlig depression, bipolär sjukdom, behandlad depression med pågående antidepressiv medicin etc.) som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
19. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (med en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av IP.
20. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, (dvs utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildbehandling [observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under screening], kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av IP).
21. Tidigare allogen organ- eller benmärgstransplantation.

22. Deltagaren har tidigare haft följande behandlingsmöte:

    1. Tidigare T-cellsreceptormodifierad eller chimär antigenreceptor T-cells (CART) terapi.
    2. Annan cancerbehandling, inklusive kemoterapi, riktad terapi eller behandling med ett läkemedel mot cancer inom 4 veckor före den första dosen av IP.
    3. Har tidigare fått strålbehandling (exklusive begränsad palliativ strålning) inom 2 veckor efter start av IP eller har en historia av strålningspneumonit.
    4. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte behöva kortikosteroider. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (mindre än och lika med 2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
    5. Förutom hörselnedsättning, alopeci och pigmentering har all toxicitet som orsakats av tidigare antitumörbehandling återhämtat sig till grad 1 eller lägre.
23. Deltagaren fick tidigare terapi med en anti-PD-1 eller anti-PD-L1 mAb eller med ett medel som riktade in sig på stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptorer och avbröts från den behandlingen på grund av en grad 3 eller högre immunrelaterad AE.
24. Deltagaren har en aktiv autoimmun sjukdom som tidigare krävde systemisk behandling.
25. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
26. Klass III eller IV hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering.
27. Anamnes på bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före start av IP-administrering.
28. Anamnes med allvarlig gastrointestinal blödning inom 6 månader före start av IP-administrering.
29. Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
30. Historik av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom.
31. Social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
32. En diagnos av immunbrist eller får kroniska systemiska kortikosteroider i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av IP. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.