Klinikai vizsgálati protokoll ND-AML és RR-AML kezelésére KMT2A gén rendellenességekkel VHEA használatával.

Ez a tanulmány egy többközpontú, egykarú, nyílt klinikai vizsgálat, amelynek célja a VHEA (Venetoklax Homoharringtonine, Etoposide, Cytarabine) hatásosságának és biztonságosságának értékelése újonnan diagnosztizált és kiújult/refrakter leukémia (AM akut myelL) kezelésében. ) MLL gén rendellenességekkel.

A leukémia a vérrendszer rosszindulatú daganata, amely súlyosan veszélyezteti az emberi egészséget, és Kínában minden korcsoportban a rosszindulatú daganatok halálozási arányában a legjobb 10 közé tartozik. Az akut mieloid leukémia (AML) egy rosszindulatú klonális vérrendszeri betegség, amely a vérképző ős- és progenitor sejtekből származik, és évente az újonnan diagnosztizált leukémiás esetek 35%-át, a felnőttkori leukémiás esetek 80%-át teszi ki. Az általános prognózis rossz, az újonnan diagnosztizált AML-es betegek körülbelül 10-40%-a nem képes elérni a CR-t, és az AML-betegek több mint 50%-a végül visszaesik. Különösen a KMT2A gén rendellenességekkel járó AML-ben a hagyományos "3+7" kemoterápia alacsony remissziós rátával és magas visszaesési rátával rendelkezik.

A kromoszómális transzlokációk közé tartozik a Mixed Lineage Leukemia gén (MLL), más néven KMT2A gén, amely különböző MLL fúziós géneket termel, beleértve az AF4, AF6, AF9, AF10, ENL, ELL és AF1q géneket. Jelenleg több mint 70 MLL fúziós génről számoltak be. A leukémiával összefüggő MLL-gén-rendellenességek az összes akut leukémia 5-10%-át teszik ki, és az MLL-hez kapcsolódó leukémia rossz prognózisú. Jelenleg nincs szabványos kezelési rend az MLL-hez kapcsolódó AML kezelésére, amely jó hatékonysággal rendelkezne. A jelenlegi kezelési lehetőségek közé tartozik a hagyományos kemoterápia, a célzott epigenetikai és DNS-károsodás választerápiák. A hagyományos kemoterápia antraciklinekből, citarabinból és etopozidból álló sémákat foglal magában, majd konszolidációs terápiát allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációval, de a hatékonyság még mindig nem kielégítő.

Intézményünk előzetes adatai alapján 2016 óta összesen 30 MLL-gén-rendellenességgel járó AML-es eset fordult elő, ami az összes AML-eset mintegy 12%-át teszi ki. Ezek közül 14 esetben kaptak kezdeti indukciós kemoterápiát a standard "3+7" sémával, mindössze 4 esetben ért el teljes remisszió (28,6%), 3 esetben ért el részleges remisszió (21,4%), és 7 esetben nem mutatkozott válasz (50%) ). Öt eset indukciós kemoterápiában részesült priming séma alkalmazásával, de egyik sem ért el remissziót. Ezenkívül 11 beteg vagy visszautasította a kemoterápiát, vagy más kórházakban keresett kezelést, ami azt jelzi, hogy a hagyományos kemoterápiás sémák nem hoznak kielégítő eredményeket MLL-gén-rendellenességben szenvedő AML-betegeknél. Ezért nagy klinikai jelentőséggel bír az MLL-gén-rendellenességgel összefüggő akut leukémia hatékonyabb kemoterápiás kezelési módok feltárása.

A Venetoclax daganatellenes hatást mutatott különböző rosszindulatú hematológiai daganatokban. 2018 novemberében az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a Venetoclax hipometilező szerekkel (HMA-kkal) vagy alacsony dózisú citarabinnal kombinációban történő alkalmazását olyan újonnan diagnosztizált, 75 éves vagy idősebb AML-betegeknél, akik alkalmatlanok intenzív kemoterápiára. Az NCCN 2021-es irányelvei szerint a Venetoclax HMA-kkal vagy alacsony dózisú citarabinnal kombinálva fontos kezelési stratégia mind az újonnan diagnosztizált idős AML-betegek, mind a relapszusos/refrakter AML-es betegek esetében, akik nem alkalmasak intenzív kemoterápiára. A közelmúltban feltáró vizsgálatokat is végeztek a Venetoclax hipometilációs terápiával kombinált alkalmazásával kapcsolatban újonnan diagnosztizált és kiújult/refrakter AML-ben, KMT2A génátrendeződéssel. Ezek a vizsgálatok azt találták, hogy a Venetoclax decitabinnal vagy azacitidinnel kombinálva 83%-os általános válaszarányt (ORR) és 75%-os teljes választ/teljes választ inkomplett hematológiai felépüléssel (CR/CRi) ért el KMT2A génátrendeződéssel járó újonnan diagnosztizált AML-ben. Azonban a relapszusos/refrakter AML-ben KMT2A átrendeződéssel az ORR és a CR/CRi csak 17%, illetve 8% volt.

A homoharringtonint (HHT) széles körben használják mieloid leukémia kezelésére. A HHT elősegíti az apoptózist és gátolja az autofágiát a CML sejtekben az ERK foszforiláció aktiválásával és az Akt foszforiláció gátlásával. A Bcl-2 fehérje egy apoptózis inhibitor, amely fontos szabályozó szerepet játszik a sejt apoptózisában. Az NFκB a sejtekben jelenlévő nukleáris transzkripciós faktor, amely szabályozza a κ immunglobulint, és antiapoptotikus hatású. A HHT jelentősen gátolja az NFkB és Bcl-2 fehérje expresszióját, ami végső soron sejt apoptózishoz vezet.

A Venetoclaxot széles körben alkalmazzák különféle hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére, de jelenleg a tartós remisszió rövid időtartama és a rezisztencia kialakulása jelenti a fő problémát. A Venetoclax rezisztencia mechanizmusai elsősorban a Bcl-2 anti-apoptotikus fehérjecsaládtól és a kinázmutációktól való szelektív függőség aktiválását foglalják magukban, köztük a Bcl-2 család más tagjait, köztük a BCL2-A1-et, MCL-1-et és BCL-XL-t. , bizonyítottan kulcsfontosságú tényezők, amelyek a Venetoclax-szal szembeni elsődleges vagy szerzett rezisztenciához vezetnek. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a Venetoclax szinergikusan gátolja az AML-sejtek proliferációját a Homoharringtoninnal, csökkenti a mitokondriális membránpotenciált, elősegíti az AML-sejtek apoptózisát, és idő- és koncentrációfüggő hatásokat mutat. A Venetoclax homoharringtoninnal szinergikusan elősegítheti az AML sejtvonalak és a primer sejtek apoptózisát azáltal, hogy gátolja a MAPK/ERK, PI3K/AKT és P53 jelátviteli útvonalak aktiválódását. Ezért ennek alapján azt javasoljuk, hogy a Homoharringtonine-nal, Etoposide-dal és Cytarabine-nal készült Venetoclax hatékony kezelési lehetőség lehet az újonnan diagnosztizált és kiújult/refrakter AML-ben MLL-gén-rendellenességekkel.

Ez a vizsgálat olyan AML-betegeket fog magában foglalni, akiknél újonnan diagnosztizáltak vagy kiújult refrakter MALL-gén-rendellenességek. Az indukcióhoz a VHEA-sémát kell használni, majd a CRh/CRi/MLFS elérése után egy konszolidációs ciklus következik. Ha a betegeknek PR/NR-je van, a VHEA-t az indukciós terápia céljából a betegség remissziójáig folytatják. A remisszió elérése után azok a betegek, akik hajlandóak és megfelelnek a kritériumoknak, transzplantáción esnek át. Ha nem hajtják végre a transzplantációt, a konszolidációs kemoterápiát a betegség progressziójáig folytatják.

Speciális kezelési terv: VHEA Venetoclax 100 mg d1, 200 mg d2, 400 mg d3-14, homoharringtoine, HHT 2 mg/m2, qd, 1-7, Etoposide 0,1 g, qd, 1-0,1 mg/2 mg qd, d1-7