Protocollo di studio clinico per il trattamento di ND-AML e RR-AML con anomalie del gene KMT2A utilizzando VHEA.

Questo studio è uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo, in aperto volto a valutare l'efficacia e la sicurezza del regime VHEA (Venetoclax con omoharringtonina, etoposide, citarabina) nel trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi e recidivante/refrattaria ) con anomalie del gene MLL.

La leucemia è un tumore maligno del sistema sanguigno che mette seriamente in pericolo la salute umana, classificandosi tra i primi 10 nel tasso di mortalità dei tumori maligni in tutte le fasce d’età in Cina. La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia maligna del sistema sanguigno clonale che origina da cellule staminali emopoietiche e cellule progenitrici, che rappresenta circa il 35% dei casi di leucemia di nuova diagnosi ogni anno e l'80% dei casi di leucemia negli adulti. La prognosi complessiva è sfavorevole, con circa il 10-40% dei pazienti con LMA di nuova diagnosi che non riescono a raggiungere la CR e oltre il 50% dei pazienti con LMA alla fine recidiva. Soprattutto nella LMA con anomalie del gene KMT2A, il regime chemioterapico convenzionale "3+7" ha un basso tasso di remissione e un alto tasso di recidiva.

Le traslocazioni cromosomiche includono il gene della leucemia di linea mista (MLL), noto anche come gene KMT2A, che produce vari geni di fusione MLL, tra cui AF4, AF6, AF9, AF10, ENL, ELL e AF1q. Attualmente sono stati segnalati più di 70 geni di fusione MLL. Le anomalie del gene MLL associate alla leucemia rappresentano dal 5% al ​​10% di tutte le leucemie acute e la leucemia correlata alla MLL ha una prognosi sfavorevole. Attualmente non esiste un regime di trattamento standard per la leucemia mieloide acuta associata a leucemia mieloide acuta con buona efficacia. Le attuali opzioni di trattamento includono la chemioterapia convenzionale, terapie epigenetiche mirate e terapie di risposta al danno del DNA. La chemioterapia convenzionale comprende regimi composti da antracicline, citarabina ed etoposide, seguiti da una terapia di consolidamento con trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, ma l'efficacia è ancora insoddisfacente.

Sulla base dei dati preliminari del nostro istituto, dal 2016 si sono verificati un totale di 30 casi di leucemia mieloide acuta con anomalie del gene MLL, che rappresentano circa il 12% di tutti i casi di leucemia mieloide acuta. Tra questi, 14 casi hanno ricevuto chemioterapia di induzione iniziale utilizzando il regime standard "3+7", con solo 4 casi che hanno ottenuto una remissione completa (28,6%), 3 casi che hanno ottenuto una remissione parziale (21,4%) e 7 casi che non hanno mostrato alcuna risposta (50% ). Cinque casi hanno ricevuto chemioterapia di induzione utilizzando un regime di priming, ma nessuno ha raggiunto la remissione. Inoltre, 11 pazienti hanno rifiutato la chemioterapia o hanno cercato cure in altri ospedali, indicando che i regimi chemioterapici convenzionali non producono risultati soddisfacenti nei pazienti con leucemia mieloide acuta con anomalie del gene MLL. Pertanto, è di grande importanza clinica esplorare regimi chemioterapici più efficaci per la leucemia acuta associata ad anomalie del gene MLL.

Venetoclax ha dimostrato attività antitumorale in varie neoplasie ematologiche. Nel novembre 2018, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l'uso di Venetoclax in combinazione con agenti ipometilanti (HMA) o citarabina a basso dosaggio per pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi di età pari o superiore a 75 anni che non sono idonei alla chemioterapia intensiva. Secondo le linee guida NCCN 2021, Venetoclax in combinazione con HMA o citarabina a basso dosaggio rappresenta un’importante strategia di trattamento sia per i pazienti anziani con LMA di nuova diagnosi sia per i pazienti con LMA recidivante/refrattaria che non sono idonei alla chemioterapia intensiva. Recenti studi esplorativi sono stati condotti anche sull'uso di Venetoclax in combinazione con la terapia ipometilante nella LMA di nuova diagnosi e recidivante/refrattaria con riarrangiamento del gene KMT2A. Questi studi hanno rilevato che Venetoclax in combinazione con decitabina o azacitidina ha raggiunto un tasso di risposta globale (ORR) dell’83% e una risposta completa/risposta completa con recupero ematologico incompleto (CR/CRi) del 75% nella LMA di nuova diagnosi con riarrangiamento del gene KMT2A. Tuttavia, nella LMA recidivante/refrattaria con riarrangiamento KMT2A, l’ORR e la CR/CRi erano rispettivamente solo del 17% e dell’8%.

L'omoarringtonina (HHT) è ampiamente utilizzata per il trattamento della leucemia mieloide. L'HHT promuove l'apoptosi e inibisce l'autofagia nelle cellule LMC attivando la fosforilazione di ERK e inibendo la fosforilazione di Akt. La proteina Bcl-2 è un inibitore dell'apoptosi che svolge un importante ruolo regolatore nell'apoptosi cellulare. NFκB è un fattore di trascrizione nucleare presente nelle cellule che regola l'immunoglobulina κ e ha effetti anti-apoptotici. L'HHT inibisce significativamente l'espressione delle proteine ​​NFκB e Bcl-2, portando infine all'apoptosi cellulare.

Venetoclax è stato ampiamente utilizzato in varie neoplasie ematologiche, ma i problemi principali attualmente sono la breve durata della remissione prolungata e la comparsa di resistenza. I meccanismi di resistenza a Venetoclax comprendono principalmente l'attivazione della dipendenza selettiva dalla famiglia delle proteine ​​anti-apoptotiche Bcl-2 e mutazioni della chinasi, tra cui altri membri della famiglia Bcl-2, tra cui BCL2-A1, MCL-1 e BCL-XL , si sono rivelati fattori chiave che portano alla resistenza primaria o acquisita a Venetoclax. Studi recenti hanno dimostrato che Venetoclax ha un'inibizione sinergica della proliferazione delle cellule AML con l'omoharringtonina, riduce il potenziale della membrana mitocondriale, promuove l'apoptosi delle cellule AML e mostra effetti dipendenti dal tempo e dalla concentrazione. Venetoclax con omoharringtonina può promuovere sinergicamente l'apoptosi delle linee cellulari AML e delle cellule primarie inibendo l'attivazione delle vie di segnalazione MAPK/ERK, PI3K/AKT e P53. Pertanto, sulla base di ciò, proponiamo che Venetoclax con omoharringtonina, etoposide e citarabina possa essere un'opzione di trattamento efficace per la leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e recidivante/refrattaria con anomalie del gene MLL.

Questo studio includerà pazienti con leucemia mieloide acuta con anomalie del gene MALL refrattarie di nuova diagnosi o recidive. Il regime VHEA verrà utilizzato per l'induzione, seguito da un ciclo di consolidamento dopo aver raggiunto CRh/CRi/MLFS. Se i pazienti presentano un PR/NR, la VHEA verrà continuata per la terapia di induzione fino alla remissione della malattia. Dopo aver raggiunto la remissione, i pazienti che sono disposti e soddisfano i criteri verranno sottoposti a trapianto. Se il trapianto non viene eseguito, la chemioterapia di consolidamento verrà continuata fino alla progressione della malattia.

Piano di trattamento specifico: VHEA Venetoclax 100 mg d1, 200 mg d2, 400 mg d3-14； omoharringtoina, HHT 2 mg/m2, qd, d1-7； Etoposide 0,1 g, qd, d1-5； Citarabina 100 mg/m2, qd,d1-7