VHEA를 이용한 KMT2A 유전자 이상을 동반한 ND-AML 및 RR-AML 치료를 위한 임상 연구 프로토콜.

본 연구는 새로 진단되고 재발성/불응성 급성 골수성 백혈병(AML) 치료에서 VHEA(Venetoclax with Homoharringtonine, Etoposide, Cytarabine) 요법의 효능과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 단일군, 공개 라벨 임상 시험입니다. ) MLL 유전자 이상이 있는 경우.

백혈병은 인체 건강을 심각하게 위협하는 혈액계의 악성 종양으로, 중국 전 연령층에서 악성 종양 사망률이 상위 10위 안에 든다. 급성골수성백혈병(AML)은 조혈모세포와 전구세포에서 유래하는 악성 클론 혈액계 질환으로, 매년 새로 진단되는 백혈병 사례의 약 35%, 성인 백혈병 사례의 80%를 차지한다. 전반적인 예후는 좋지 않아 새로 진단된 AML 환자의 약 10~40%가 완전완화(CR)에 도달할 수 없으며 AML 환자의 50% 이상이 결국 재발합니다. 특히 KMT2A 유전자 이상이 있는 AML의 경우 기존의 "3+7" 화학 요법은 완화율이 낮고 재발률이 높습니다.

염색체 전좌에는 AF4, AF6, AF9, AF10, ENL, ELL 및 AF1q를 포함한 다양한 MLL 융합 유전자를 생성하는 KMT2A 유전자라고도 알려진 혼합 계통 백혈병 유전자(MLL)가 포함됩니다. 현재 70개 이상의 MLL 융합 유전자가 보고되었습니다. 백혈병과 관련된 MLL 유전자 이상은 전체 급성 백혈병의 5~10%를 차지하며, MLL 관련 백혈병은 예후가 좋지 않습니다. 현재 MLL 관련 AML에 대한 효능이 좋은 표준 치료법은 없습니다. 현재 치료 옵션에는 기존 화학요법, 표적 후생유전학 및 DNA 손상 반응 치료법이 포함됩니다. 기존 화학요법에는 안트라사이클린, 시타라빈, 에토포시드 등으로 구성된 요법에 이어 동종조혈모세포이식을 통한 공고요법이 있지만 아직까지는 효과가 만족스럽지 않다.

우리 기관의 예비 데이터에 따르면 2016년 이후 MLL 유전자 이상이 있는 AML 사례는 총 30건으로 전체 AML 사례의 약 12%를 차지합니다. 이 중 14예는 표준 "3+7" 요법을 사용하여 초기 유도 화학요법을 받았는데, 완전 관해에 도달한 경우는 4예(28.6%), 부분 관해에 도달한 경우는 3예(21.4%), 무반응을 보인 경우는 7예(50%)였습니다. ). 5예에서는 프라이밍 요법을 사용하여 유도 화학요법을 받았지만 완화에 도달한 사례는 없었습니다. 또한 11명의 환자는 화학요법을 거부하거나 다른 병원에서 치료를 받으려고 했으며, 이는 MLL 유전자 이상이 있는 AML 환자에게 기존 화학요법이 만족스러운 결과를 가져오지 못함을 나타냅니다. 따라서 MLL 유전자 이상 관련 급성 백혈병에 대한 보다 효과적인 화학 요법을 탐색하는 것은 임상적으로 매우 중요합니다.

베네토클락스는 다양한 혈액학적 악성종양에서 항종양 활성을 입증했습니다. 2018년 11월 미국 식품의약국(FDA)은 집중 화학요법에 적합하지 않은 새로 진단된 75세 이상의 AML 환자에게 베네토클락스와 저메틸화제(HMA) 또는 저용량 시타라빈의 병용 사용을 승인했습니다. 2021년 NCCN 가이드라인에 따르면, 베네토클락스와 HMA 또는 저용량 시타라빈의 병용은 새로 진단된 노인 AML 환자와 집중 화학요법에 적합하지 않은 재발/불응성 AML 환자 모두에게 중요한 치료 전략입니다. KMT2A 유전자 재배열을 동반한 새로 진단된 재발성/불응성 AML에 대한 저메틸화 요법과 베네토클락스의 병용에 대한 최근 탐색적 연구가 수행되었습니다. 이 연구에서는 베네토클락스와 데시타빈 또는 아자시티딘을 병용하여 KMT2A 유전자 재배열이 있는 새로 진단된 AML에서 83%의 전체 반응률(ORR)과 75%의 불완전 혈액학적 회복(CR/CRi)을 포함한 완전 반응/완전 반응을 달성한 것으로 나타났습니다. 그러나 KMT2A 재배열이 있는 재발성/불응성 AML에서는 ORR과 CR/CRi가 각각 17%와 8%에 불과했습니다.

호모해링토닌(HHT)은 골수성 백혈병 치료에 널리 사용됩니다. HHT는 ERK 인산화를 활성화하고 Akt 인산화를 억제함으로써 CML 세포에서 세포사멸을 촉진하고 자가포식을 억제합니다. Bcl-2 단백질은 세포사멸에 중요한 조절 역할을 하는 세포사멸 억제제이다. NFκB는 κ 면역글로불린을 조절하고 항세포사멸 효과를 갖는 세포에 존재하는 핵 전사 인자입니다. HHT는 NFκB 및 Bcl-2 단백질의 발현을 유의하게 억제하여 궁극적으로 세포 사멸을 유도합니다.

베네토클락스는 다양한 혈액학적 악성종양에 널리 사용되어 왔지만, 현재로서는 지속기간이 짧고 내성이 발생하는 것이 주요 문제점이다. Venetoclax 저항성 기전에는 주로 Bcl-2 항아폽토시스 단백질 계열 및 키나제 돌연변이에 대한 선택적 의존성 활성화가 포함되며, 그중 BCL2-A1, MCL-1 및 BCL-XL을 포함한 Bcl-2 계열의 다른 구성원 , Venetoclax에 대한 일차 또는 후천적 내성을 유발하는 핵심 요인인 것으로 입증되었습니다. 최근 연구에 따르면 Venetoclax는 Homoharringtonine과 함께 AML 세포 증식을 시너지적으로 억제하고, 미토콘드리아 막 전위를 감소시키며, AML 세포 사멸을 촉진하고, 시간 의존적 및 농도 의존적 ​​효과를 나타내는 것으로 나타났습니다. Homoharringtonine과 Venetoclax는 MAPK/ERK, PI3K/AKT 및 P53 신호 전달 경로의 활성화를 억제함으로써 AML 세포주와 일차 세포의 세포 사멸을 시너지적으로 촉진할 수 있습니다. 따라서 이를 바탕으로 우리는 Homoharringtonine, Etoposide 및 Cytarabine을 병용한 Venetoclax가 MLL 유전자 이상을 동반한 새로 진단되고 재발성/불응성 AML에 대한 효과적인 치료 옵션이 될 수 있음을 제안합니다.

이 연구에는 새로 진단되거나 재발된 난치성 MALL 유전자 이상이 있는 AML 환자가 포함됩니다. VHEA 요법은 유도에 사용되며 CRh/CRi/MLFS를 달성한 후 1회의 통합 주기가 이어집니다. 환자에게 PR/NR이 있는 경우 VHEA는 질병이 완화될 때까지 유도 요법을 계속합니다. 완화에 도달한 후, 기준을 충족하고 의지가 있는 환자는 이식을 받게 됩니다. 이식이 이루어지지 않으면 질병이 진행될 때까지 공고화학요법을 계속한다.

구체적인 치료 계획: VHEA 베네토클락스 100mg d1,200mg d2,400mg d3-14; 호모해링토인, HHT 2mg/m2，qd，d1-7; 에토포사이드 0.1g，qd，d1-5; 시타라빈 100mg/m2, qd，d1-7