Протокол клинического исследования лечения ND-AML и RR-AML с аномалиями гена KMT2A с использованием VHEA.

Настоящее исследование представляет собой многоцентровое одногрупповое открытое клиническое исследование, направленное на оценку эффективности и безопасности режима VHEA (венетоклакс с гомохаррингтонином, этопозидом, цитарабином) при лечении впервые диагностированного и рецидивирующего/рефрактерного острого миелолейкоза (ОМЛ). ) с аномалиями гена MLL.

Лейкемия — злокачественная опухоль системы крови, которая серьезно угрожает здоровью человека, входит в десятку лучших по смертности от злокачественных опухолей во всех возрастных группах в Китае. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — злокачественное клональное заболевание системы крови, происходящее из гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, на которое ежегодно приходится около 35% впервые диагностируемых случаев лейкоза и 80% случаев лейкоза у взрослых. Общий прогноз плохой: примерно у 10–40% пациентов с впервые диагностированным ОМЛ не удается достичь полного выздоровления, и более чем у 50% пациентов с ОМЛ в конечном итоге возникает рецидив. Традиционная схема химиотерапии «3+7», особенно при ОМЛ с аномалиями гена KMT2A, имеет низкую частоту ремиссий и высокую частоту рецидивов.

Хромосомные транслокации включают ген лейкоза смешанного происхождения (MLL), также известный как ген KMT2A, который продуцирует различные слитые гены MLL, включая AF4, AF6, AF9, AF10, ENL, ELL и AF1q. В настоящее время зарегистрировано более 70 слитых генов MLL. Нарушения гена MLL, связанные с лейкемией, составляют от 5% до 10% всех острых лейкозов, а лейкемия, связанная с MLL, имеет плохой прогноз. В настоящее время не существует стандартной схемы лечения ОМЛ, связанной с МЛЛ, с хорошей эффективностью. Текущие варианты лечения включают традиционную химиотерапию, таргетную эпигенетическую терапию и терапию в ответ на повреждение ДНК. Традиционная химиотерапия включает схемы, состоящие из антрациклинов, цитарабина и этопозида, с последующей консолидационной терапией с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, но эффективность по-прежнему остается неудовлетворительной.

По предварительным данным нашего учреждения, всего с 2016 года зарегистрировано 30 случаев ОМЛ с аномалиями гена MLL, что составляет примерно 12% всех случаев ОМЛ. Среди них 14 случаев получали начальную индукционную химиотерапию по стандартной схеме «3+7», при этом только в 4 случаях была достигнута полная ремиссия (28,6%), в 3 случаях достигнута частичная ремиссия (21,4%) и в 7 случаях не наблюдалось ответа (50% ). Пять случаев получили индукционную химиотерапию по схеме прайминга, но ни в одном из них не была достигнута ремиссия. Кроме того, 11 пациентов либо отказались от химиотерапии, либо обратились за лечением в другие больницы, что указывает на то, что традиционные схемы химиотерапии не дают удовлетворительных результатов у пациентов с ОМЛ с аномалиями гена MLL. Таким образом, имеет большое клиническое значение изучение более эффективных схем химиотерапии острого лейкоза, связанного с аномалиями гена MLL.

Венетоклакс продемонстрировал противоопухолевую активность при различных гематологических злокачественных новообразованиях. В ноябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование венетоклакса в сочетании с гипометилирующими агентами (HMA) или низкими дозами цитарабина у впервые диагностированных пациентов с ОМЛ в возрасте 75 лет и старше, которые непригодны для интенсивной химиотерапии. Согласно рекомендациям NCCN 2021 года, Венетоклакс в сочетании с HMA или низкими дозами цитарабина является важной стратегией лечения как для впервые диагностированных пожилых пациентов с ОМЛ, так и для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, которым не подходит интенсивная химиотерапия. Недавние поисковые исследования также были проведены по использованию Венетоклакса в сочетании с гипометилирующей терапией при впервые диагностированном и рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ с перестройкой гена KMT2A. Эти исследования показали, что венетоклакс в сочетании с децитабином или азацитидином достигал общей частоты ответа (ЧОО) 83% и полного ответа/полного ответа с неполным гематологическим восстановлением (CR/CRi) 75% при впервые диагностированном ОМЛ с перестройкой гена KMT2A. Однако при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ с перестройкой KMT2A ЧОО и CR/CRi составляли только 17% и 8% соответственно.

Гомохаррингтонин (HHT) широко используется для лечения миелолейкоза. HHT способствует апоптозу и ингибирует аутофагию в клетках ХМЛ, активируя фосфорилирование ERK и ингибируя фосфорилирование Akt. Белок Bcl-2 является ингибитором апоптоза, который играет важную регуляторную роль в апоптозе клеток. NFκB представляет собой ядерный фактор транскрипции, присутствующий в клетках, который регулирует κ-иммуноглобулин и оказывает антиапоптотическое действие. HHT значительно ингибирует экспрессию белков NFκB и Bcl-2, что в конечном итоге приводит к апоптозу клеток.

Венетоклакс широко применяется при различных гематологических злокачественных новообразованиях, но основными проблемами в настоящее время являются короткая продолжительность устойчивой ремиссии и возникновение резистентности. Механизмы резистентности к венетоклаксу в основном включают активацию избирательной зависимости от семейства антиапоптотических белков Bcl-2 и киназных мутаций, среди которых другие члены семейства Bcl-2, включая BCL2-A1, MCL-1 и BCL-XL. Было доказано, что они являются ключевыми факторами, приводящими к первичной или приобретенной резистентности к Венетоклаксу. Недавние исследования показали, что Венетоклакс синергично ингибирует пролиферацию клеток ОМЛ с гомохаррингтонином, снижает потенциал митохондриальной мембраны, способствует апоптозу клеток ОМЛ и проявляет эффекты, зависящие от времени и концентрации. Венетоклакс с гомохаррингтонином могут синергически стимулировать апоптоз клеточных линий ОМЛ и первичных клеток, ингибируя активацию сигнальных путей MAPK/ERK, PI3K/AKT и P53. Таким образом, основываясь на этом, мы предполагаем, что Венетоклакс с гомохаррингтонином, этопозидом и цитарабином может быть эффективным вариантом лечения впервые диагностированного и рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ с аномалиями гена MLL.

В это исследование будут включены пациенты с ОМЛ с впервые диагностированными или рецидивирующими рефрактерными аномалиями гена MALL. Режим VHEA будет использоваться для индукции, за которым последует один цикл консолидации после достижения CRh/CRi/MLFS. Если у пациентов есть PR/NR, VHEA будет продолжаться для индукционной терапии до ремиссии заболевания. После достижения ремиссии пациенты, желающие и соответствующие критериям, будут подвергнуты трансплантации. Если трансплантация не выполнена, консолидирующую химиотерапию будут продолжать до прогрессирования заболевания.

Специальный план лечения: VHEA Венетоклакс 100 мг в день, 200 мг в день, 400 мг в день 3-14, гомохаррингтоин, HHT 2 мг/м2, 1 раз в день, 1-7 дней, этопозид 0,1 г, 1 раз в день, 1-5 дней, цитарабин 100 мг/м2, qd, d1-7