A Iparomlimab és Tuvonralimab (QL1706) 2. fázisú klinikai vizsgálata platinakemoterápiával kombinálva a platinakemoterápiával szemben a második/harmadik vonalú háromszorosan negatív emlőrák (TNBC) kezelésében

Bevonási kritériumok:

• Életkor ≥18 év, nemtől függetlenül;
• ECOG teljesítményállapot: 0-1;
• Helyileg előrehaladott vagy metastatikus háromszor negatív emlőrák, amelyet hisztopatológia igazolt, nem alkalmas gyógykezelésre és nem műthető (A legújabb ASCO/CAP irányelvek szerint HER2, ER és PR expresszió negatív);
• Azok a betegek, akik korábban első vagy második vonalú szisztémás kezelést kaptak helyileg előrehaladott vagy metastatikus emlőrákra, és az előző adjuváns terápia befejezése után 12 hónapon belül recidívát mutattak, első vonalú szisztémás kezelésként számítanak;
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti vagy utolsó szisztémás kezelés során radiográfiás vagy objektív bizonyíték van a betegség progressziójára;
• A betegeknek legalább egy értékelhető léziójuk van (CT vagy MRI alapján a RECIST 1.1 kritériumok szerint);
• Biomarkeres vizsgálatra szövet- vagy vérvétel biztosítható, alapvonali időszakban szövetminták (igényeljük a legutóbbi progresszió utáni tumorpunkciós szövetet, ha nem áll rendelkezésre, korábban archivált szövet is megfelel, 5-10 fehér metszet); alapvonali időszakban, 2 kezelési ciklus után és progresszió után vérvétel;
• Jó szervfunkció: A csontvelő funkciót a bevonást megelőző 14 napon belül kell tesztelni, fehérvérsejtszám (WBC) ≥3.5×10⁹/L, hemoglobin (Hb) ≥90 g/L, abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1.5×10⁹/L és thrombocyta (PLT) ≥80×10⁹/L, és nem kapott vérátömlesztést vagy biológiai válaszmodulátorokat (pl. granulocyta, vörösvértest-növekedési faktor, Shengxuebao stb.) az első adag előtti 14 napban. Májfunkció: A májfunkciót a bevonást megelőző 14 napon belül kell tesztelni. Májáttét nélküli betegeknél szérum teljes bilirubin (TBIL) ≤1.5× normál felső határ (ULN); alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2.5×ULN. Májáttétes betegek követelményei: szérum teljes bilirubin (TBIL) ≤1.5× normál felső határ (ULN); alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤5×ULN; lúgos foszfatáz (ALP) ≤5×ULN májáttétes és csontáttét nélküli betegeknél, és ALP≤2.5×ULN máj- és csontáttét nélküli betegeknél. Vesefunkció: A vesefunkciót a bevonást megelőző 14 napon belül kell tesztelni, vér kreatinin ≤1.5×ULN vagy kreatinin clearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault formula alapján). Nincs súlyos szívfunkció-romlás, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% (ECHO-val igazolva). Véralvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1.5×ULN és aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤1.5×ULN (kivéve, ha terápiás antikoaguláns gyógyszert szed).
• A gyermekvállalásra képes betegeknek hatékony fogamzásgátló eszközöket kell használniuk a vizsgálat során és az utolsó adag után 6 hónapig.
• A beteg önként csatlakozott a vizsgálathoz és aláírta a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot, jó komplianciával.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi CTLA-4 monoklonális antitest vagy PD-1/PD-L1 és CTLA-4 bispecifikus antitestek (pl. kardonilumab, KN046 stb.) vagy bifunkcionális kombinációs antitestek (pl. apolitto vorrelizumab) használata;
• Recidíva az előző (új) adjuváns immunellenőrzőpont-gátló terápia befejezése után 6 hónapon belül; vagy helyileg előrehaladott vagy metastatikus emlőrák immunellenőrzőpont-gátló kezelésének progressziómentes túlélése; 6 hónap;
• Recidíva az előző (új) adjuváns platina terápia befejezése után 6 hónapon belül; Vagy helyileg előrehaladott vagy metastatikus emlőrák platina kezelésének progressziómentes túlélése <3 hónap (ha a gyógyszert nem tumorprogressziós tényezők miatt szüntették meg, de a megszüntetés időtartama ≥3 hónap a randomizálás előtt, részt vehet ebben a vizsgálatban);
• Akik korábbi antinumor immunterápia során immunreláció toxicitást tapasztaltak, amely állandó gyógyszerelálláshoz vezetett, vagy ≥3. fokozatú immunreláció mellékhatást (irAE) vagy ≥2. fokozatú immunreláció miokarditist tapasztaltak, és a vizsgáló értékelése szerint nem alkalmasak erre a kezelésre. A hormonpótló terápiával stabilan kontrollált 3. fokozatú endokrin rendellenességek bevonhatók, miután a vizsgáló értékelte, hogy ezek az irAE-k nem befolyásolják a vizsgálati gyógyszerek beadását és a biztonsági értékelést;
• Korábbi vagy egyidejű intersticiális tüdőgyulladás, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, súlyos tüdőfunkció-romlás, tünetes bronchospasmus stb. előélete;
• Korábbi egyéb primer malignus daganatok előélete; Megjegyzés: Kivéve bőr alapsejtes karcinóma, felszíni hólyagrák, bőr laphámsejtes karcinóma vagy méhnyak in situ karcinóma; Vagy azok a betegek, akik radikális kezelést kaptak és a kezelés után 5 éven belül nem recidiváltak, részt vehetnek ebben a vizsgálatban;
• Súlyos allergiás reakciót tapasztalt a vizsgálati gyógyszer gyógyszerészeti vagy inaktív összetevőire;
• Korábbi antinumor terápia mellékhatásai nem álltak helyre NCI-CTCAE 5.0 fokozatú értékelés ≤1-re (Kivéve azok a toxicitások, amelyeket a vizsgáló úgy ítél meg, hogy nincs biztonsági kockázatuk, pl. hajhullás);
• Aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség előélete, immunszuppresszánsok vagy szisztémás hormonterápia használata (prednizolon vagy egyenértékű hormon >10 mg/nap dózisban), és a bevonást megelőző 2 héten belül folytatott használat. Kivéve a következő betegségek: Klinikailag stabil autoimmun pajzsmirigybetegség; Hormonpótló terápiával kezelt 1-es típusú diabetes; lokális kezeléssel (pl. alacsony dózisú topikus hormonok) jól kontrollált és a szűrés előtti 12 hónapban nem igényel további kezelést akut exacerbáció miatt autoimmun bőrbetegségek (pl. ekcéma, pszoriázis, krónikus lichen simplex, vagy vitiligo egyszerű bőr elváltozásokkal, amelyek kevesebb mint 10%-át fedik a testfelszínnek);
• Bármilyen súlyos vagy kontrollálhatatlan szisztémás betegség, beleértve a gyógyszerekkel nem jól kontrollált hypertoniát, a vizsgáló ítélete szerint (szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm), kontrollálatlan diabetes, és aktív vérzés jelei stb.;
• Kontrollálatlan szívbetegség, beleértve NYHA 2. vagy magasabb fokozatú szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, 1 éven belüli myocard infarctust, klinikailag jelentős supraventricularis vagy ventricularis arrhythmiát, amely kezelést igényel, meghosszabbodott QT szindróma, pl. QTc>450 ms (férfiak) vagy QTc>470 ms (nők);
• Aktív fertőzés bizonyítéka, beleértve de nem kizárólag hepatitis B (HBsAg pozitív és HBV DNS ≥2000 IU/mL, és gyógyszer vagy egyéb okok által okozott hepatitis kizárt), hepatitis C (anti-HCV antitest pozitív és HCV RNS pozitív) vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés;
• Pozitív szérum terhességi tesztű vagy szoptató nők, akik nem egyeznek bele megfelelő fogamzásgátló eszközök használatába a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig;
• Központi idegrendszeri metastázisok és/vagy rákmeningitis ismert alanyok (kivéve: tünetmentes, vagy kezelt és stabil, legalább 4 héttel az agyi metastázisok kezelése után nem találtak új agyi metastázist vagy agyi metastázisok radiográfiás expanziójának bizonyítékát, és a szteroid vagy antikonvulzív kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megszüntették);
• Egyéb körülmények, amelyeket a vizsgáló alkalmatlannak ítél a klinikai vizsgálatban való részvételre.