Badanie kliniczne fazy 2 iparomlimabu i tuvonralimabu (QL1706) w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny w porównaniu z samą chemioterapią opartą na związkach platyny w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC) w drugiej/trzeciej linii leczenia

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥18 lat, niezależnie od płci;
• Stan sprawności ECOG: 0-1;
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy potrójnie ujemny rak piersi potwierdzony badaniem histopatologicznym, który nie nadaje się do leczenia radykalnego i nie może być leczony chirurgicznie (zdefiniowany jako ujemny pod względem ekspresji HER2, ER i PR zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO/CAP);
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie systemowe pierwszego lub drugiego rzutu w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi i doświadczyli nawrotu w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia uzupełniającego, są zaliczani do leczenia systemowego pierwszego rzutu;
• Istnieje radiograficzny lub obiektywny dowód progresji choroby przy ostatnim leczeniu systemowym przed lub po rozpoczęciu leczenia w badaniu;
• Pacjenci mają co najmniej jedną ocenialną zmianę (na podstawie CT lub MRI zgodnie z kryteriami RECIST 1.1);
• Można dostarczyć próbki tkanki lub krwi do badania biomarkerów, próbki tkanki w okresie wyjściowym (należy starać się dostarczyć tkankę z nakłucia guza po ostatniej progresji, jeśli to niemożliwe, dostępna jest również wcześniej zarchiwizowana tkanka, 5-10 szkiełek białych); próbki krwi w okresie wyjściowym, po 2 cyklach leczenia i po progresji;
• Dobra funkcja narządów: Funkcję szpiku kostnego należy zbadać w ciągu 14 dni przed włączeniem, liczba białych krwinek (WBC) ≥3,5×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L i płytki krwi (PLT) ≥80×10⁹/L, oraz nie otrzymywali transfuzji krwi ani modyfikatorów odpowiedzi biologicznej (takich jak czynniki wzrostu granulocytów, erytrocytów, Shengxuebao itp.) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką. Funkcja wątroby: Funkcję wątroby należy zbadać w ciągu 14 dni przed włączeniem. Pacjenci bez przerzutów do wątroby wymagają: stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤1,5× górnej granicy normy (ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN. Wymagania dla pacjentów z przerzutami do wątroby: stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤1,5× górnej granicy normy (ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤5×ULN; fosfataza alkaliczna (ALP) ≤5×ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby i bez przerzutów do kości, oraz ALP≤2,5×ULN u pacjentów bez przerzutów do wątroby i kości. Funkcja nerek: Funkcję nerek należy zbadać w ciągu 14 dni przed włączeniem, ze stężeniem kreatyniny we krwi ≤1,5×ULN lub klirensem kreatyniny ≥60 ml/min (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta). Brak poważnej dysfunkcji serca, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% (potwierdzona ECHO). Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN (chyba że pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe).
• Pacjenci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas badania aż do 6 miesięcy po ostatniej dawce.
• Pacjent dobrowolnie przystąpił do badania i podpisał świadomą zgodę, z dobrą współpracą.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie przeciwciała monoklonalnego anty-CTLA-4 lub przeciwciał bispecyficznych anty-PD-1/PD-L1 i anty-CTLA-4 (takich jak kardonilumab, KN046 itp.) lub przeciwciał kombinacyjnych dwufunkcyjnych (np. apolitto vorrelizumab);
• nawrót w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego (nowego) uzupełniającego leczenia inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych; lub przeżycie bez progresji w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi otrzymującym leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych <6 miesięcy;
• nawrót w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego (nowego) uzupełniającego leczenia platyną; lub przeżycie bez progresji w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi otrzymującym leczenie platyną <3 miesięcy (jeśli lek został odstawiony z przyczyn innych niż progresja nowotworu, ale czas od odstawienia wynosi ≥3 miesiące przed randomizacją, można wziąć udział w tym badaniu);
• Osoby, które doświadczyły toksyczności związanej z układem immunologicznym, która doprowadziła do trwałego odstawienia leku podczas poprzedniej immunoterapii przeciwnowotworowej, lub doświadczyły zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAEs) o stopniu ≥3 lub zapalenia mięśnia sercowego związanego z układem immunologicznym o stopniu ≥2 i zostały ocenione przez badacza jako nieodpowiednie do leczenia w tym badaniu. Endokrynopatie stopnia 3 ze stabilną kontrolą za pomocą hormonalnej terapii zastępczej mogą zostać włączone po ocenie przez badacza, że te irAEs nie wpłyną na podawanie leków badanych i ocenę bezpieczeństwa;
• Wcześniejszy wywiad lub współwystępowanie śródmiąższowego zapalenia płuc, ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, ciężkiej dysfunkcji płuc, objawowego skurczu oskrzeli itp.;
• Wcześniejszy wywiad innych pierwotnych nowotworów złośliwych; Uwaga: Z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ; lub pacjenci, którzy otrzymali leczenie radykalne i nie doświadczyli nawrotu w ciągu 5 lat od leczenia, mogą wziąć udział w tym badaniu;
• Doświadczyli ciężkich reakcji alergicznych na substancję farmaceutyczną lub składniki nieaktywne leku badanego;
• Działania niepożądane z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego nie ustąpiły do oceny NCI-CTCAE 5.0 stopnia ≤1 (z wyjątkiem toksyczności, które badacz uzna za nie stanowiące ryzyka bezpieczeństwa, takich jak wypadanie włosów);
• Mają aktywną chorobę autoimmunologiczną lub mają wywiad choroby autoimmunologicznej, stosują leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojową terapię hormonalną (prednizon lub inny równoważny hormon w dawce >10 mg/dobę) i kontynuują stosowanie w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Z wyjątkiem następujących chorób: Klinicznie stabilna autoimmunologiczna choroba tarczycy; Cukrzyca typu 1 leczona hormonalną terapią zastępczą; dobrze kontrolowane miejscowym leczeniem (np. niskimi dawkami hormonów miejscowych) i bez chorób autoimmunologicznych skóry wymagających dodatkowego leczenia z powodu zaostrzenia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym (takich jak wyprysk, łuszczyca, przewlekły liszaj prosty lub bielactwo z prostymi zmianami skórnymi obejmującymi mniej niż 10% powierzchni ciała);
• Jakakolwiek poważna lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym nadciśnienie tętnicze, które nie jest dobrze kontrolowane lekami, według oceny badacza (ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg), niekontrolowana cukrzyca oraz objawy aktywnego krwawienia itp.;
• Niekontrolowana choroba serca, w tym niewydolność serca w klasie NYHA 2 lub wyższej, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku, klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca leczenia, zespół wydłużonego QT, np. QTc>450 ms (mężczyźni) lub QTc>470 ms (kobiety);
• Dowody aktywnej infekcji obejmują, ale nie ograniczają się do: wirusowego zapalenia wątroby typu B (zarówno HBsAg dodatnie, jak i HBV DNA ≥2000 IU/ml, i wykluczono zapalenie wątroby spowodowane lekami lub innymi przyczynami), wirusowego zapalenia wątroby typu C (zarówno przeciwciało anty-HCV dodatnie, jak i HCV RNA dodatnie) lub zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
• Kobiety z dodatnim wynikiem testu ciążowego w surowicy lub karmiące piersią, które nie zgadzają się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu leku badawczego;
• Uczestnicy ze znanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i/lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii nowotworowej (z wyjątkiem: bezobjawowych lub leczonych i stabilnych, u których nie stwierdzono nowych przerzutów do mózgu ani radiograficznych dowodów powiększenia przerzutów do mózgu przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu przerzutów do mózgu, oraz którzy odstawili leczenie steroidami lub przeciwdrgawkowymi co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu);
• Inne okoliczności, które badacz uzna za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu klinicznym.