Studio Clinico di Fase 2 su Iparomlimab e Tuvonralimab (QL1706) in Combinazione con Chemioterapia a Base di Platino rispetto alla Chemioterapia a Base di Platino nel Trattamento del Carcinoma Mammario Triplo Negativo (TNBC) in Seconda/Terza Linea

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni, indipendentemente dal sesso;
• Stato di performance ECOG: 0-1;
• Carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o metastatico confermato da istopatologia, non idoneo per trattamento curativo e non trattabile chirurgicamente (definito come negativo per espressione di HER2, ER e PR secondo le ultime linee guida ASCO/CAP);
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto trattamento sistemico di prima o seconda linea per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico e hanno sperimentato recidiva entro 12 mesi dalla fine della precedente terapia adiuvante sono considerati come terapia sistemica di prima linea;
• Esiste evidenza radiografica o oggettiva di progressione della malattia all'ultimo trattamento sistemico prima o dopo l'inizio del trattamento dello studio;
• I pazienti hanno almeno una lesione valutabile (basata su TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1);
• Possono essere forniti campioni di tessuto o sangue per test biomarcatori: campioni di tessuto durante il periodo basale (cercare di fornire tessuto da puntura tumorale dopo recente progressione, altrimenti è disponibile anche tessuto precedentemente archiviato, 5-10 vetrini bianchi); campioni di sangue durante il periodo basale, dopo 2 cicli di trattamento e dopo progressione;
• Buona funzione d'organo: La funzione midollare deve essere testata entro 14 giorni prima dell'arruolamento, con globuli bianchi (WBC) ≥3.5×10⁹/L, emoglobina (Hb) ≥90g/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L, e piastrine (PLT) ≥80×10⁹/L, e non aver ricevuto trasfusioni di sangue o modificatori della risposta biologica (come granulociti, fattore di crescita eritrocitaria, Shengxuebao, ecc.) entro 14 giorni prima della prima dose. Funzione epatica: La funzione epatica deve essere testata entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Pazienti senza metastasi epatiche richiedono bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1.5× limite superiore del normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2.5×ULN. Requisiti per pazienti con metastasi epatiche: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1.5× limite superiore del normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤5×ULN; fosfatasi alcalina (ALP) ≤5×ULN in pazienti con metastasi epatiche e senza metastasi ossee, e ALP≤2.5×ULN in pazienti senza metastasi epatiche e ossee. Funzione renale: La funzione renale deve essere testata entro 14 giorni prima dell'arruolamento, con creatinina sierica ≤1.5×ULN o clearance della creatinina ≥60mL/min (basata sulla formula di Cockcroft-Gault). Nessuna grave disfunzione cardiaca, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% (confermata da ECHO). Funzione coagulativa: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1.5×ULN (a meno che non si stiano assumendo farmaci anticoagulanti terapeutici).
• Pazienti in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante lo studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose.
• Il paziente ha aderito volontariamente allo studio e ha firmato il modulo di consenso informato, con buona compliance.

Criteri di esclusione:

• Precedente uso di anticorpi monoclonali CTLA-4 o anticorpi bispecifici PD-1/PD-L1 e CTLA-4 (come cadonilimab, KN046, ecc.) o anticorpi combinatori bifunzionali (es. apolitto vorrelizumab);
• Recidiva entro 6 mesi dalla fine della precedente terapia adiuvante (neo)adiuvante con inibitori del checkpoint immunitario; o sopravvivenza libera da progressione del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in trattamento con inibitori del checkpoint immunitario <6 mesi;
• Recidiva entro 6 mesi dalla fine della precedente terapia adiuvante (neo)adiuvante con platino; o sopravvivenza libera da progressione del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in trattamento con platino <3 mesi (se il farmaco è stato interrotto per fattori non di progressione tumorale, ma la durata dell'interruzione è ≥3 mesi prima della randomizzazione, si può partecipare a questo studio);
• Coloro che hanno sperimentato tossicità immuno-correlata che ha portato alla sospensione permanente del farmaco durante precedenti immunoterapie antitumorali, o hanno sperimentato eventi avversi immuno-correlati (irAEs) di grado ≥3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥2 e sono valutati dallo sperimentatore come non idonei per il trattamento in questo studio. Anomalie endocrine di grado 3 con controllo stabile della terapia ormonale sostitutiva possono essere arruolate dopo che lo sperimentatore ha valutato che questi irAEs non influenzeranno la somministrazione dei farmaci dello studio e la valutazione della sicurezza;
• Precedente storia o concomitante di polmonite interstiziale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, disfunzione polmonare grave, broncospasmo sintomatico, ecc.;
• Precedente storia di altri tumori maligni primari; Nota: Eccetto carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma squamoso della pelle, o carcinoma cervicale in situ; O pazienti che hanno ricevuto trattamento radicale e non hanno avuto recidive entro 5 anni dal trattamento possono partecipare a questa sperimentazione;
• Hanno sperimentato gravi reazioni allergiche al farmaco o agli ingredienti inattivi del farmaco dello studio;
• Le reazioni avverse da precedenti terapie antitumorali non si sono risolte alla valutazione NCI-CTCAE 5.0 grado ≤1 (eccetto tossicità che lo sperimentatore giudica non presentare rischi per la sicurezza, come la caduta dei capelli);
• Hanno malattia autoimmune attiva o hanno una storia di malattia autoimmune, stanno usando immunosoppressori, o terapia ormonale sistemica (prednisone o altro ormone equivalente a una dose>10mg/giorno), e continuano a usarla entro 2 settimane prima dell'arruolamento. Eccetto per le seguenti malattie: Malattia autoimmune della tiroide clinicamente stabile; Diabete di tipo 1 trattato con terapia ormonale sostitutiva; attraverso trattamento locale (es. basso dosaggio di ormoni topici) sono ben controllate e nessuna malattia autoimmune della pelle che richiede trattamento aggiuntivo a causa di esacerbazione acuta entro 12 mesi prima dello screening (come eczema, psoriasi, lichen simplex cronico, o vitiligine con lesioni cutanee semplici che accumulano meno del 10% della superficie corporea);
• Qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, inclusa ipertensione non ben controllata con farmaci, secondo il giudizio dello sperimentatore (pressione sistolica>160mmHg o pressione diastolica>100mmHg), diabete non controllato, e segni di sanguinamento attivo, ecc.;
• Malattia cardiaca incontrollata, inclusa insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore, angina instabile, infarto miocardico entro 1 anno, aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento, sindrome del QT lungo, come QTc>450ms (uomini) o QTc>470ms (donne);
• Evidenza di infezione attiva include ma non è limitata a epatite B (sia HBsAg positivo che HBVDNA≥2000IU/mL, ed esclusa epatite da farmaci o altre cause), epatite C (sia anticorpo anti-HCV positivo che HCV RNA positivo) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• Donne con test di gravidanza sierologico positivo o che allattano non accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto il farmaco in sperimentazione;
• Soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale note e/o meningite carcinomatosa (eccetto: asintomatici, o trattati e stabili, nessuna nuova metastasi cerebrale o evidenza radiografica di espansione delle metastasi cerebrali è stata trovata per almeno 4 settimane dopo il trattamento per metastasi cerebrali, e trattamento con steroidi o anticonvulsivanti è stato interrotto per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio);
• Altre circostanze che lo sperimentatore ritiene non idonee per la partecipazione a questa sperimentazione clinica.