Estudio Clínico de Fase 2 de Iparomlimab y Tuvonralimab (QL1706) en Combinación con Quimioterapia con Platino Versus Quimioterapia con Platino en el Tratamiento del Cáncer de Mama Triple Negativo (TNBC) de Segunda/Tercera Línea

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años, independientemente del género;
• Estado funcional ECOG: 0-1;
• Cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico confirmado por histopatología que no sea apto para tratamiento curativo y no pueda tratarse quirúrgicamente (definido como negativo para la expresión de HER2, RE y RP según las últimas guías de ASCO/CAP);
• Los pacientes que hayan recibido previamente tratamiento sistémico de primera o segunda línea para cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y hayan experimentado recurrencia dentro de los 12 meses posteriores al final del tratamiento adyuvante previo se consideran como terapia sistémica de primera línea;
• Existe evidencia radiográfica u objetiva de progresión de la enfermedad en el último tratamiento sistémico antes o después del inicio del tratamiento del estudio;
• Los pacientes tienen al menos una lesión evaluable (basada en TC o RM según los criterios RECIST 1.1);
• Se pueden proporcionar muestras de tejido o sangre para pruebas de biomarcadores: muestras de tejido durante el período basal (intentar proporcionar tejido de punción tumoral tras progresión reciente; si no, también está disponible tejido archivado previamente, 5-10 láminas blancas); muestras de sangre durante el período basal, después de 2 ciclos de tratamiento y tras la progresión;
• Buen funcionamiento de órganos: La función de la médula ósea debe analizarse dentro de los 14 días previos a la inclusión: recuento de leucocitos (WBC) ≥3,5×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L y plaquetas (PLT) ≥80×10⁹/L, y no haber recibido transfusión de sangre o modificadores de la respuesta biológica (como granulocitos, factor de crecimiento eritrocitario, Shengxuebao, etc.) dentro de los 14 días previos a la primera dosis. Función hepática: La función hepática debe analizarse dentro de los 14 días previos a la inclusión. Pacientes sin metástasis hepática requieren bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5×límite superior de lo normal (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×ULN. Requisitos para pacientes con metástasis hepáticas: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5×límite superior de lo normal (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5×ULN; fosfatasa alcalina (ALP) ≤5×ULN en pacientes con metástasis hepáticas y sin metástasis óseas, y ALP≤2,5×ULN en pacientes sin metástasis hepáticas ni óseas. Función renal: La función renal debe analizarse dentro de los 14 días previos a la inclusión, con creatinina sanguínea ≤1,5×ULN o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min (basado en la fórmula de Cockcroft-Gault). Sin disfunción cardíaca grave, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% (confirmada por ecocardiografía). Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1,5×ULN (a menos que reciban fármacos anticoagulantes terapéuticos).
• Pacientes con potencial de procreación deben usar medidas anticonceptivas efectivas durante el estudio hasta 6 meses después de la última dosis.
• El paciente se incorpora voluntariamente al estudio y firma el formulario de consentimiento informado, con buena adherencia.

Criterios de exclusión:

• Uso previo de anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 o anticuerpos biespecíficos anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4 (como cadonilimab, KN046, etc.) o anticuerpos de combinación bifuncional (por ejemplo, apolitto vorrelizumab);
• Recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento adyuvante (neo)aduvante previo con inhibidor del punto de control inmunitario; o supervivencia libre de progresión del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que recibe terapia con inhibidor del punto de control inmunitario de <6 meses;
• Recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento adyuvante (neo)aduvante previo con platino; o supervivencia libre de progresión del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que recibe terapia con platino de <3 meses (si el fármaco se interrumpe por factores no relacionados con progresión tumoral, pero la duración de la interrupción es ≥3 meses antes de la aleatorización, puede participar en este estudio);
• Aquellos que hayan experimentado toxicidad relacionada con el sistema inmunitario que condujo a la interrupción permanente del fármaco durante la inmunoterapia antitumoral previa, o hayan experimentado eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAE) de grado ≥3 o miocarditis relacionada con la inmunidad de grado ≥2 y sean evaluados por el investigador como no aptos para el tratamiento en este estudio. Las anomalías endocrinas de grado 3 con control estable mediante terapia de reemplazo hormonal pueden incluirse después de que el investigador evalúe que estos irAE no afectarán la administración de los fármacos del estudio y la evaluación de seguridad;
• Antecedentes previos o concurrentes de neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, disfunción pulmonar grave, broncoespasmo sintomático, etc.;
• Antecedentes previos de otros tumores malignos primarios; Nota: excepto carcinoma de células basales de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ; o pacientes que hayan recibido tratamiento radical y no hayan recaído dentro de los 5 años posteriores al tratamiento pueden participar en este ensayo;
• Haber experimentado reacciones alérgicas graves a los ingredientes farmacéuticos o inactivos del fármaco del estudio;
• Las reacciones adversas de la terapia antitumoral previa no se han recuperado a la evaluación de grado ≤1 según NCI-CTCAE 5.0 (excepto toxicidades que el investigador considere que no presentan riesgos de seguridad, como la caída del cabello);
• Tener enfermedad autoinmunitaria activa o antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, estar usando inmunosupresores o terapia hormonal sistémica (prednisona u hormona equivalente a una dosis >10 mg/día), y continuar usándolos dentro de las 2 semanas previas a la inclusión. Excepto para las siguientes enfermedades: enfermedad tiroidea autoinmunitaria clínicamente estable; diabetes tipo 1 tratada con terapia de reemplazo hormonal; enfermedades autoinmunitarias de la piel bien controladas mediante tratamiento local (por ejemplo, dosis bajas de hormonas tópicas) y que no requieran tratamiento adicional debido a exacerbación aguda dentro de los 12 meses previos al cribado (como eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con lesiones cutáneas simples que acumulen menos del 10% de la superficie corporal);
• Cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable, incluyendo hipertensión no bien controlada con fármacos, según el criterio del investigador (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg), diabetes no controlada, y signos de sangrado activo, etc.;
• Enfermedad cardíaca no controlada, incluyendo insuficiencia cardíaca de clase NYHA 2 o superior, angina inestable, infarto de miocardio dentro de 1 año, arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento, síndrome de QT prolongado, como QTc>450 ms (hombres) o QTc>470 ms (mujeres);
• Evidencia de infección activa, incluyendo pero no limitado a hepatitis B (tanto HBsAg positivo como ADN del VHB ≥2000 UI/mL, y se excluye hepatitis causada por fármacos u otras razones), hepatitis C (tanto anticuerpo anti-VHC positivo como ARN del VHC positivo) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Mujeres con pruebas de embarazo en suero positivas o en período de lactancia que no acepten usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y durante 6 meses después de recibir el fármaco del ensayo;
• Sujetos con metástasis conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa (excepto: asintomáticas, o tratadas y estables, sin evidencia radiográfica de nuevas metástasis cerebrales o expansión de metástasis cerebrales durante al menos 4 semanas después del tratamiento para metástasis cerebrales, y haber interrumpido el tratamiento con esteroides o anticonvulsivos al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio);
• Otras circunstancias que el investigador considere inadecuadas para participar en este ensayo clínico.