Phase-2-Studie zu Iparomlimab und Tuvonralimab (QL1706) in Kombination mit Platinchemotherapie gegenüber Platinchemotherapie bei der Behandlung von Triple-Negativem Brustkrebs (TNBC) in der Zweit-/Drittlinientherapie

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
• ECOG-Leistungsstatus: 0-1;
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes dreifach-negatives Mammakarzinom, histopathologisch bestätigt, das für eine kurative Behandlung nicht geeignet ist und nicht chirurgisch behandelt werden kann (definiert als negativ für HER2-, ER- und PR-Expression gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien);
• Patienten, die zuvor eine Erst- oder Zweitlinien-Systemtherapie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhalten haben und innerhalb von 12 Monaten nach Ende der vorherigen adjuvanten Therapie ein Rezidiv erlitten haben, werden als Erstlinien-Systemtherapie gezählt;
• Es gibt radiografische oder objektive Hinweise auf Krankheitsprogression bei der letzten systemischen Behandlung vor oder nach Beginn der Studienbehandlung;
• Patienten haben mindestens eine auswertbare Läsion (basierend auf CT oder MRT gemäß den RECIST-1.1-Kriterien);
• Gewebe- oder Blutproben für Biomarker-Tests können bereitgestellt werden: Gewebeproben während der Basisperiode (möglichst Tumorpunktionsgewebe nach kürzlicher Progression, falls nicht verfügbar, auch früher archiviertes Gewebe, 5-10 weiße Schnitte); Blutproben während der Basisperiode, nach 2 Behandlungszyklen und nach Progression;
• Gute Organfunktion: Die Knochenmarkfunktion muss innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung getestet werden: Leukozytenzahl (WBC) ≥3,5×10⁹/L, Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L und Thrombozyten (PLT) ≥80×10⁹/L, und innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis keine Bluttransfusion oder biologischen Response-Modifikatoren (wie Granulozyten, Erythrozyten-Wachstumsfaktor, Shengxuebao usw.) erhalten haben. Leberfunktion: Die Leberfunktion muss innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung getestet werden. Patienten ohne Lebermetastasen benötigen: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5× obere Normgrenze (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. Anforderungen für Patienten mit Lebermetastasen: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5× obere Normgrenze (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤5×ULN; alkalische Phosphatase (ALP) ≤5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen und ohne Knochenmetastasen und ALP ≤2,5×ULN bei Patienten ohne Leber- und Knochenmetastasen. Nierenfunktion: Die Nierenfunktion sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung getestet werden, mit Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min (basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel). Keine schwerwiegende Herzfunktionsstörung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % (durch ECHO bestätigt). Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5×ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN (sofern keine therapeutischen Antikoagulanzien eingenommen werden).
• Patienten mit fortpflanzungsfähigem Potenzial müssen während der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.
• Der Patient ist freiwillig der Studie beigetreten und hat die Einwilligungserklärung unterzeichnet, mit guter Compliance.

Ausschlusskriterien:

• Frühere Verwendung von CTLA-4-Antikörper oder PD-1/PD-L1- und CTLA-4-bispezifischen Antikörpern (wie Cardonilumab, KN046 usw.) oder bifunktionalen Kombinationsantikörpern (z. B. Apolitto Vorrelizumab);
• Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Ende der vorherigen (neuen) adjuvanten Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie; oder progressionsfreies Überleben von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ≤6 Monate;
• Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Ende der vorherigen (neuen) adjuvanten Platin-Therapie; oder progressionsfreies Überleben von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter Platin-Therapie <3 Monate (wenn das Medikament aufgrund von Nicht-Tumorprogressionsfaktoren abgesetzt wurde, aber die Absetzdauer ≥3 Monate vor der Randomisierung betrug, kann an dieser Studie teilgenommen werden);
• Personen, die während früherer antitumoraler Immuntherapien immunvermittelte Toxizitäten erlitten haben, die zum dauerhaften Absetzen des Medikaments führten, oder immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) von ≥ Grad 3 oder immunvermittelte Myokarditis von ≥ Grad 2 erlitten haben und vom Prüfer als für die Behandlung in dieser Studie nicht geeignet eingestuft werden. Grad-3-endokrine Anomalien mit stabiler Kontrolle durch Hormonersatztherapie können nach Einschätzung des Prüfers eingeschlossen werden, dass diese irAEs die Verabreichung der Studienmedikamente und die Sicherheitsbewertung nicht beeinträchtigen;
• Frühere oder gleichzeitige interstitielle Pneumonie, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, schwere Lungenfunktionsstörung, symptomatischer Bronchospasmus usw.;
• Frühere Anamnese anderer primärer maligner Tumoren; Hinweis: Außer Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ; oder Patienten, die eine radikale Behandlung erhalten haben und innerhalb von 5 Jahren nach der Behandlung kein Rezidiv erlitten haben, können an dieser Studie teilnehmen;
• Schwere allergische Reaktionen auf die pharmazeutischen oder inaktiven Bestandteile des Studienmedikaments erlitten haben;
• Nebenwirkungen früherer antitumoraler Therapien haben sich nicht auf NCI-CTCAE 5.0 Grad-Bewertung ≤1 erholt (außer Toxizitäten, die vom Prüfer als ohne Sicherheitsrisiken eingestuft werden, wie Haarausfall);
• Aktive Autoimmunerkrankung haben oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen haben, Immunsuppressiva oder systemische Hormontherapie verwenden (Prednison oder andere gleichwertige Hormone in einer Dosis >10 mg/Tag) und diese innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung weiterhin verwenden. Ausgenommen folgende Erkrankungen: Klinisch stabile Autoimmunthyreoiditis; Typ-1-Diabetes mit Hormonersatztherapie behandelt; durch lokale Behandlung (z. B. niedrig dosierte topische Hormone) gut kontrolliert und keine Autoimmunhauterkrankungen, die innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening aufgrund akuter Exazerbation eine zusätzliche Behandlung erfordern (wie Ekzem, Psoriasis, chronischer Lichen simplex oder Vitiligo mit einfachen Hautläsionen, die weniger als 10 % der Körperoberfläche ausmachen);
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierbare systemische Erkrankung, einschließlich Hypertonie, die medikamentös nicht gut kontrolliert ist, nach Einschätzung des Prüfers (systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg), unkontrollierter Diabetes und Anzeichen aktiver Blutungen usw.;
• Unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz von NYHA-Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr, klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern, verlängertes QT-Syndrom, wie QTc >450 ms (Männer) oder QTc >470 ms (Frauen);
• Hinweise auf aktive Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis B (sowohl HBsAg-positiv als auch HBV-DNA ≥2000 IU/mL, und durch Medikamente oder andere Ursachen verursachte Hepatitis ausgeschlossen), Hepatitis C (sowohl anti-HCV-Antikörper-positiv als auch HCV-RNA-positiv) oder humane Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion;
• Frauen mit positivem Serum-Schwangerschaftstest oder Stillende, die nicht zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt des Prüfpräparats angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden;
• Probanden mit bekannten Zentralnervensystem-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis (ausgenommen: asymptomatisch oder behandelt und stabil, keine neuen Hirnmetastasen oder radiografischen Hinweise auf Expansion von Hirnmetastasen für mindestens 4 Wochen nach Behandlung von Hirnmetastasen gefunden, und Steroid- oder Antikonvulsiva-Behandlung für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt);
• Andere Umstände, die der Prüfer für eine Teilnahme an dieser klinischen Studie als ungeeignet erachtet.