Фаза 2 клинического исследования ипаромлимаба и тувонралимаба (QL1706) в комбинации с платиновой химиотерапией в сравнении с платиновой химиотерапией при лечении тройного негативного рака молочной железы (TNBC) второй/третьей линии

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет, независимо от пола;
• Общее состояние по шкале ECOG: 0-1;
• Местно-распространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы, подтвержденный гистопатологически, который не подлежит радикальному лечению и не может быть прооперирован (определяется как негативный по экспрессии HER2, ER и PR в соответствии с последними рекомендациями ASCO/CAP);
• Пациенты, которые ранее получали системную терапию первой или второй линии по поводу местно-распространенного или метастатического рака молочной железы и у которых рецидив произошел в течение 12 месяцев после окончания предыдущей адъювантной терапии, считаются получавшими первую линию системной терапии;
• Имеются рентгенологические или объективные доказательства прогрессирования заболевания при последнем системном лечении до или после начала лечения в исследовании;
• У пациентов есть по крайней мере один оцениваемый очаг (на основании КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1);
• Могут быть предоставлены образцы ткани или крови для тестирования биомаркеров: образцы ткани в базовый период (по возможности предоставить опухолевую пункционную ткань после недавнего прогрессирования, если нет, то подойдут ранее заархивированные образцы, 5-10 белых срезов); образцы крови в базовый период, после 2 циклов лечения и после прогрессирования;
• Хорошая функция органов: Функция костного мозга должна быть проверена в течение 14 дней до включения: количество лейкоцитов (WBC) ≥3,5×10⁹/л, гемоглобин (Hb) ≥90 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л и тромбоциты (PLT) ≥80×10⁹/л, и пациенты не получали переливания крови или биологических модификаторов ответа (таких как гранулоциты, эритропоэтин, Шэнсюэбао и др.) в течение 14 дней до первой дозы. Функция печени: Функция печени должна быть проверена в течение 14 дней до включения. Пациенты без метастазов в печени требуют: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤1,5× верхней границы нормы (ULN); аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5×ULN. Требования для пациентов с метастазами в печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤1,5× верхней границы нормы (ULN); аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤5×ULN; щелочная фосфатаза (ALP) ≤5×ULN у пациентов с метастазами в печени и без костных метастазов, и ALP ≤2,5×ULN у пациентов без метастазов в печени и костях. Функция почек: Функция почек должна быть проверена в течение 14 дней до включения: креатинин крови ≤1,5×ULN или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (на основе формулы Кокрофта-Голта). Отсутствие серьезной сердечной дисфункции, фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50% (подтверждено ЭхоКГ). Функция свертывания: Международное нормализованное отношение (INR) ≤1,5×ULN и активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) ≤1,5×ULN (если не получают терапевтические антикоагулянты).
• Пациенты детородного потенциала должны использовать эффективные контрацептивные меры во время исследования и до 6 месяцев после последней дозы.
• Пациент добровольно присоединился к исследованию и подписал информированное согласие, имеет хорошую приверженность лечению.

Критерии исключения:

• Предыдущее использование моноклонального антитела к CTLA-4 или PD-1/PD-L1 и CTLA-4 биспецифических антител (таких как кардонилимаб, KN046 и др.) или бифункциональных комбинированных антител (например, аполитто воррелизумаб);
• Рецидив в течение 6 месяцев после окончания предыдущей (нео)адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек; или выживаемость без прогрессирования местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, получавшего терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, составляет <6 месяцев;
• Рецидив в течение 6 месяцев после окончания предыдущей (нео)адъювантной платиновой терапии; или выживаемость без прогрессирования местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, получавшего платиновую терапию, составляет <3 месяцев (если препарат был отменен по причинам, не связанным с прогрессированием опухоли, но период отмены составляет ≥3 месяцев до рандомизации, можно участвовать в этом исследовании);
• Те, у кого во время предыдущей противоопухолевой иммунотерапии возникла иммуноопосредованная токсичность, приведшая к постоянной отмене препарата, или были иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE) ≥3 степени или иммуноопосредованный миокардит ≥2 степени, и по оценке исследователя они не подходят для лечения в данном исследовании. Эндокринные нарушения 3 степени со стабильным контролем на заместительной гормональной терапии могут быть включены после оценки исследователем, что эти irAE не повлияют на введение исследуемых препаратов и оценку безопасности;
• Предыдущий анамнез или сопутствующие интерстициальная пневмония, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая легочная дисфункция, симптоматический бронхоспазм и др.;
• Предыдущий анамнез других первичных злокачественных опухолей; Примечание: За исключением базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ; Или пациенты, которые получили радикальное лечение и не имели рецидива в течение 5 лет после лечения, могут участвовать в этом испытании;
• Имели тяжелые аллергические реакции на фармацевтический препарат или неактивные ингредиенты исследуемого препарата;
• Нежелательные реакции от предыдущей противоопухолевой терапии не восстановились до оценки по NCI-CTCAE 5.0 ≤1 степени (за исключением токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности, таких как выпадение волос);
• Имеют активное аутоиммунное заболевание или имеют анамнез аутоиммунного заболевания, используют иммунодепрессанты или системную гормональную терапию (преднизолон или другой эквивалентный гормон в дозе >10 мг/сутки) и продолжали их использование в течение 2 недель до включения. За исключением следующих заболеваний: Клинически стабильное аутоиммунное заболевание щитовидной железы; Сахарный диабет 1 типа, леченный заместительной гормональной терапией; хорошо контролируемые с помощью местного лечения (например, низкие дозы местных гормонов) и не требующие дополнительного лечения из-за обострения в течение 12 месяцев до скрининга аутоиммунные кожные заболевания (такие как экзема, псориаз, хронический простой лишай или витилиго с простыми кожными поражениями, занимающими менее 10% площади поверхности тела);
• Любое серьезное или неконтролируемое системное заболевание, включая, по мнению исследователя, плохо контролируемую лекарствами артериальную гипертензию (систолическое давление >160 мм рт.ст. или диастолическое давление >100 мм рт.ст.), неконтролируемый диабет, признаки активного кровотечения и др.;
• Неконтролируемое заболевание сердца, включая сердечную недостаточность NYHA класса 2 или выше, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение 1 года, клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения, синдром удлиненного QT, например, QTc>450 мс (мужчины) или QTc>470 мс (женщины);
• Признаки активной инфекции, включая, но не ограничиваясь: гепатит B (как HBsAg-положительный, так и ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл, исключая гепатит, вызванный лекарствами или другими причинами), гепатит C (как антитела к HCV положительные, так и РНК HCV положительная) или инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
• Женщины с положительным тестом на беременность в сыворотке или кормящие грудью, не согласные использовать адекватные контрацептивные меры во время исследования и в течение 6 месяцев после получения исследуемого препарата;
• Субъекты с известными метастазами в центральную нервную систему и/или карциноматозным менингитом (за исключением: бессимптомных, или пролеченных и стабильных, без новых метастазов в мозг или рентгенологических доказательств расширения метастазов в мозг в течение как минимум 4 недель после лечения метастазов в мозг, и прекращения лечения стероидами или противосудорожными препаратами как минимум за 14 дней до начала лечения в исследовании);
• Другие обстоятельства, которые, по мнению исследователя, делают участие в этом клиническом испытании неподходящим.