Fase 2 klinisk undersøgelse af Iparomlimab og Tuvonralimab (QL1706) i kombination med platin-kemoterapi versus platin-kemoterapi i behandlingen af triple negativ brystkræft (TNBC) i anden-/tredjebehandling

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år, uanset køn;
• ECOG performance status: 0-1;
• Lokalt fremskreden eller metastatisk triple-negativ brystkræft bekræftet ved histopatologi, der ikke er egnet til kurativ behandling og ikke kan behandles kirurgisk (defineret som negativ for HER2, ER og PR-udtryk i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer);
• Patienter, der tidligere har modtaget første- eller andenlinjessystemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft og har oplevet recidiv inden for 12 måneder efter afslutningen af tidligere adjuvansbehandling, tælles som første linje systemisk terapi;
• Der er radiografisk eller objektiv evidens for sygdomsprogression ved den sidste systemiske behandling før eller efter starten af studiebehandlingen;
• Patienter har mindst én evaluerbar læsion (baseret på CT eller MRI i henhold til RECIST 1.1-kriterierne);
• Vævs- eller blodprøver til biomarkertest kan leveres, vævsprøver i baselineperioden (forsøg at levere tumorpunkteringsvæv efter nylig progression, hvis ikke, er tidligere arkiveret væv også tilgængeligt, 5-10 hvide objekttemmerglas); blodprøver i baselineperioden, efter 2 behandlingscyklusser og efter progression;
• God organfunktion: Knoglemarvsfunktionen skal testes inden for 14 dage før inklusion, hvide blodlegemer (WBC) ≥3,5×10⁹/L, hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L, absolut neutrofil antal (ANC) ≥1,5×10⁹/L, og blodplader (PLT) ≥80×10⁹/L, og har ikke modtaget blodtransfusion eller biologiske responsmodifikatorer (såsom granulocytter, erytrocytvækstfaktor, Shengxuebao osv.) inden for 14 dage før første dosis. Leverfunktion: Leverfunktionen skal testes inden for 14 dage før inklusion. Patienter uden levermetastaser kræver serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. Krav til patienter med levermetastaser: serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5×ULN; alkalisk fosfatase (ALP) ≤5×ULN hos patienter med levermetastaser og ingen knoglemetastaser, og ALP ≤2,5×ULN hos patienter uden lever- og knoglemetastaser. Nyrefunktion: Nyrefunktionen skal testes inden for 14 dage før inklusion, med blodkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min (baseret på Cockcroft-Gault-formlen). Ingen alvorlig kardial dysfunktion, venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) ≥50% (bekræftet ved ECHO). Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN (medmindre der modtages terapeutisk antikoagulantia).
• Patienter med frugtbarhedspotentiale skal anvende effektive præventionsmetoder under studiet indtil 6 måneder efter sidste dosis.
• Patienten deltog frivilligt i studiet og underskrev informeret samtykkeformularen, med god compliance.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere brug af CTLA-4-monoklonalt antistof eller PD-1/PD-L1 og CTLA-4-bispecifikke antistoffer (såsom cardonilumab, KN046 osv.) eller bifunktionelle kombinationsantistoffer (f.eks. apolitto vorrelizumab);
• recidiv inden for 6 måneder efter afslutningen af tidligere (ny) adjuvans immuncheckpoint-hæmmerbehandling; eller progressionsfri overlevelse af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der modtager immuncheckpoint-hæmmerbehandling; 6 måneder;
• recidiv inden for 6 måneder efter afslutningen af tidligere (ny) adjuvans platinabehandling; Eller lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der modtager platinabehandling, har en progressionsfri overlevelse på <3 måneder (hvis lægemidlet er stoppet på grund af ikke-tumorprogressionsfaktorer, men varigheden af ophør er ≥3 måneder før randomisering, kan du deltage i dette studie);
• De, der har oplevet immunrelateret toksicitet, der førte til permanent lægemiddelafbrydelse under tidligere antikankerimmunterapi, eller har oplevet immunrelaterede bivirkninger (irAEs) af ≥ grad 3 eller immunrelateret myokarditis af ≥ grad 2 og vurderes af undersøgeren som ikke egnet til behandling i dette studie. Grad 3 endokrine abnormiteter med stabil kontrol af hormonudskiftningsterapi kan inkluderes, efter at undersøgeren har vurderet, at disse irAEr ikke vil påvirke administrationen af studielægemidler og sikkerhedsvurdering;
• Tidligere historie eller samtidig interstitiel lungebetændelse, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, svær lungefunktionsnedsættelse, symptomatisk bronkospasme osv.;
• Tidligere historie med andre primære maligne tumorer; Bemærk: Undtagen basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, planocellulært karcinom i huden eller cervikalkræft in situ; Eller patienter, der har modtaget radikal behandling og ikke har haft recidiv inden for 5 år efter behandling, kan deltage i dette forsøg;
• Har oplevet svære allergiske reaktioner på farmaceutiske eller inaktive ingredienser i studielægemidlet;
• Bivirkninger fra tidligere antikankerbehandling er ikke genoprettet til NCI-CTCAE 5.0-gradsevaluering ≤1 (Undtagen toksiciteter, der vurderes af undersøgeren til at have ingen sikkerhedsrisici, såsom hårtab);
• Har aktiv autoimmun sygdom eller har en historie med autoimmun sygdom, bruger immunsuppressiva eller systemisk hormonterapi (prednison eller anden ækvivalent hormon i en dosis >10 mg/dag), og fortsætter med at bruge det inden for 2 uger før inklusion. Undtagen følgende sygdomme: Klinisk stabil autoimmun thyreoideasygdom; Type 1-diabetes behandlet med hormonudskiftningsterapi; gennem lokal behandling (f.eks. lavdosis lokal hormon) er godt kontrolleret og ingen autoimmune hudlidelser, der kræver yderligere behandling på grund af akut forværring inden for 12 måneder før screening (såsom eksem, psoriasis, kronisk lichen simplex eller vitiligo med simple hudlæsioner, der akkumulerer mindre end 10% af kropsoverfladen);
• Enhver alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sygdom, inklusive hypertension, der ikke er godt kontrolleret med lægemidler, ifølge undersøgerens vurdering (systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), ukontrolleret diabetes og tegn på aktiv blødning osv.;
• Ukontrolleret hjertesygdom, inklusive hjertesvigt af NYHA klasse 2 eller derover, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt inden for 1 år, klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling, forlænget QT-syndrom, såsom QTc >450 ms (mænd) eller QTc >470 ms (kvinder);
• Evidens for aktiv infektion inkluderer men er ikke begrænset til hepatitis B (både HBsAg-positiv og HBVDNA ≥2000 IU/ml, og hepatitis forårsaget af lægemidler eller andre årsager er udelukket), hepatitis C (både anti-HCV-antistof-positiv og HCV RNA-positiv) eller human immundefektvirus (HIV)-infektion;
• Kvinder med positivt serumgraviditetstest eller amning, der ikke er enige i at bruge tilstrækkelige præventionsmetoder under studiet og i 6 måneder efter modtagelse af forsøgslægemidlet;
• Deltagere med kendte centrale nervesystemmetastaser og/eller cancerøs meningitis (undtagen: asymptomatiske, eller behandlingsbehandlede og stabile, ingen nye hjernemetastaser eller radiografisk evidens for udvidelse af hjernemetastaser er blevet fundet i mindst 4 uger efter behandling for hjernemetastaser, og steroid- eller antikonvulsiv behandling er blevet afbrudt i mindst 14 dage før starten af studiebehandlingen);
• Andre omstændigheder, som undersøgeren anser for uegnet til deltagelse i denne kliniske undersøgelse.