ABI-009, un inibitore mTOR, per pazienti con grave ipertensione arteriosa polmonare

Criterio di inclusione:

• Età maschile o femminile > 18 anni con diagnosi attuale di PAH Gruppo 1 OMS inclusa ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH), ipertensione arteriosa polmonare ereditaria (HPAH), PAH indotta da farmaci e tossine o PAH associata a malattia del tessuto connettivo o PAH congenita difetti cardiaci (riparati più di 1 anno prima dello screening)

• Deve soddisfare la seguente definizione emodinamica prima dell'inizio del farmaco in studio

  • PAP media ≥ 25 mm Hg
  • PCWP o pressione diastolica ventricolare sinistra (LVEDP) di ≤ 15 mm
  • PVR > 5 mmHg/L/min (unità Woods)
• Classe funzionale II o III secondo l'OMS stabilita al Dana Point Classification 2008 Meeting
• Sottoposto a 2 o più terapie standard specifiche per la PAH (per ≥ 8 settimane consecutive e a dose stabile per ≥ 4 settimane consecutive) a meno che non sia documentata incapacità di tollerare 2 terapie standard

• Soddisfare i seguenti criteri determinati dai test di funzionalità polmonare completati non più di 24 settimane prima dello screening, eseguiti con o senza broncodilatazione:

  • Volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) ≥ 55% del normale previsto
  • FEV1: rapporto capacità vitale forzata (FVC) ≥ 0,60
• 6MWD ≥150 metri e ≤450 metri
• Test di gravidanza su siero negativo
• Donne in età fertile sterilizzate chirurgicamente o che utilizzano un metodo contraccettivo accettabile
• Capacità di fornire il consenso informato scritto da parte del paziente o del tutore legale

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di cardiopatia inclusa frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40% o cardiopatia valvolare costrittiva o aterosclerotica clinicamente significativa (infarto del miocardio, angina, accidente cerebrovascolare)
• Storia di malignità nei 2 anni prima dell'arruolamento
• Ipertensione polmonare (PH) appartenente ai gruppi da 2 a 5 della classificazione di Nizza 2013
• Uso attuale o recente (<3 mesi) di agenti inotropi o vasopressori per il trattamento della PAH
• Recente (<2 mesi) ricovero ospedaliero correlato alla PAH
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile, inclusi macrolidi (p. es., azitromicina, claritromicina, diritromicina ed eritromicina) e antibiotici chetolidici
• Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata
• Iperlipidemia incontrollata (trigliceridi sierici ≥300 mg/dL)
• Colesterolo sierico ≥350 mg/dL
• Chirurgia entro 3 mesi dalla data di inizio del farmaco in studio

• Citopenie basali:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≤ 1,5 x 109/L
  • Emoglobina ≤ 9 g/dL
  • Conta piastrinica < 100.000/mm3
• Malattia epatica al basale: ALT/AST, bilirubina totale, fosfatasi alcalina >1,5 x ULN
• Malattia renale al basale: creatinina >1,5 ULN e/o clearance della creatinina (formula di Cockcroft) ≤ 30 mL/min
• Incapacità di partecipare alle visite cliniche programmate
• Uso precedente del farmaco oggetto dello studio entro i 6 mesi precedenti dall'arruolamento
• Precedente trapianto di polmone
• Naïve alla terapia PAH standard disponibile
• Malattie immunosoppressive genetiche o acquisite concomitanti (come HIV, AIDS)
• Malattia intercorrente incontrollata che secondo l'opinione dello sperimentatore limiterebbe la compliance e la tolleranza ai requisiti dello studio (p. es., infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete, ipertensione incontrollata, malattia coronarica o malattia psichiatrica /situazioni sociali)
• Iscrizione concomitante a un altro protocollo di trattamento sperimentale per la PAH
• Uso di forti inibitori e induttori del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di ABI-009. Inoltre, uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come fentanil, alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, terfanide) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di ABI-009