Prova della Plitidepsina (Aplidin®) in combinazione con Bortezomib e Desametasone in pazienti con mieloma multiplo doppiamente refrattari a Bortezomib e Lenalidomide

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto (IC) in conformità con le linee guida istituzionali e locali.
2. Età ≥ 18 anni.
3. I pazienti devono avere una diagnosi confermata di MM secondo i criteri Durie e Salmon.

4. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come una delle seguenti:

   1. Escrezione di proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL o ≥ 0,2 g/24 ore di catene leggere nelle urine (UFLC).
   2. Nei pazienti che mancano di proteina M misurabile nel siero o nelle urine, cioè, proteina M sierica < 0,5 g/dL e proteina M urinaria < 0,2 g/24 h, i livelli sierici di catene leggere libere (SFLC) sono più indicativi. I livelli di SFLC possono essere utilizzati solo se il rapporto SFLC al basale è anormale (<0,26 o >1,65), indicando clonalità. Inoltre, il livello di SFLC al basale deve essere ≥10 mg/dl dell'isotipo appropriato di catena leggera coinvolta.
   3. Quando applicabile, plasmocitoma dei tessuti molli misurabile ≥ 2 cm, mediante esame fisico e/o valutazione radiologica applicabile (ad esempio, risonanza magnetica [MRI], tomografia computerizzata [TC]-scan).
5. Sono ammessi pazienti sottoposti a precedente trapianto autologo e/o allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). I pazienti non devono avere una malattia del trapianto contro l'ospite acuta/cronica (GVHD) o essere sottoposti a terapia immunosoppressiva almeno 90 giorni prima dell'inizio del trattamento con il/i farmaco/i sperimentale/i.
6. I pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento con bortezomib e lenalidomide ed essere refrattari a entrambi.
7. I pazienti devono avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso non ematologico (AE) derivato dal trattamento precedente (se presente, l'alopecia e la neuropatia periferica devono essere di grado <1).

9. Dati di laboratorio:

   1. Emoglobina ≥ 8 g/dL.
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm3 (1,0 x 109/L) (≥ 0,5 x 109/L se dovuta a coinvolgimento esteso del midollo osseo [BM] da parte di ≥ 50% delle plasmacellule nella biopsia del midollo osseo). Lo screening dell'ANC deve essere indipendente dal supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti e granulociti/macrofagi (G-CSF e GM-CSF) per almeno una settimana e dal G-CSF pegilato per almeno due settimane.
   3. Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3 (50,0 x 109/L) per i pazienti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule.
   4. Conta piastrinica ≥ 25.000/mm3 (25,0 x 109/L) per i pazienti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule.
   5. Bilirubina totale sierica < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (eccetto quando la sindrome di Gilbert è chiaramente documentata e altri test di funzionalità epatica rientrano nei livelli normali).
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN istituzionale e fosfatasi alcalina (AP) ≤ 2,5 x ULN istituzionale.
   7. Clearance della creatinina (CrCl) > 30 mL/min, misurata o calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault.
   8. Albumina ≥ 2,5 g/dl.
10. Evidenza dello stato non fertile per le donne in età fertile (WOCBP): il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro sette giorni prima dell'arruolamento e deve accettare di utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace durante lo studio e per sei mesi dopo il trattamento interruzione. Anche i pazienti di sesso maschile arruolati nello studio devono utilizzare metodi contraccettivi durante e dopo l'interruzione del trattamento.
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%.
12. I pazienti devono sottoporsi a una valutazione BM entro tre settimane prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con plitidepsina.
2. Tumore maligno primario attivo o metastatico diverso da MM.

3. Gravi disturbi sistemici concomitanti che comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare la sperimentazione, incluse le seguenti condizioni specifiche:

   1. Malattia psichiatrica incontrollata o malattia medica che lo Sperimentatore ritiene possa compromettere la tolleranza del paziente al farmaco sperimentale.
   2. Malattia epatica non neoplastica significativa.
   3. Malattie endocrine incontrollate (ad esempio, che richiedono cambiamenti rilevanti nella terapia nell'ultimo mese o ricovero ospedaliero negli ultimi tre mesi).
   4. Infezione sistemica incontrollata.
   5. Malattia polmonare e pericardica infiltrativa acuta.

4. Altre condizioni cardiache rilevanti:

   1. Aritmia sintomatica (esclusa la tachicardia sinusale di grado ≤ 2 correlata all'anemia) o qualsiasi aritmia che richieda un trattamento in corso e/o QT-QTc di grado prolungato ≥ 2; o presenza di fibrillazione atriale instabile (secondo i Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0 del National Cancer Institute). I pazienti in trattamento per fibrillazione atriale stabile sono ammessi, a condizione che non soddisfino altri criteri di esclusione di farmaci cardiaci o proibiti.
   2. Storia o presenza di angina instabile, infarto del miocardio, cardiopatia valvolare, amiloidosi cardiaca o insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 12 mesi.
   3. Ipertensione arteriosa incontrollata (≥ 150/100 mmHg) nonostante la terapia medica ottimale.
   4. Precedente trattamento con doxorubicina a dosi cumulative > 400 mg/m² o equivalenti.
5. Storia di reazioni di ipersensibilità e/o intolleranza a bortezomib, olio di ricino poliossilico 35, mannitolo, boro o desametasone.
6. Miopatia o qualsiasi situazione clinica che causi un aumento significativo e persistente della creatina fosfochinasi (CPK) (> 2,5 ULN) in due diverse determinazioni eseguite entro una settimana l'una dall'altra.
7. Neuropatia di grado ≥ 1 (correlata o meno a bortezomib) secondo NCI-CTCAE v4.0.
8. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione dei pazienti a questo studio.
9. Donne in gravidanza e/o in allattamento.
10. Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test dell'HIV non è richiesto a meno che l'infezione non sia sospettata clinicamente).
11. Infezione attiva da virus dell'epatite B o C (HBV o HCV).
12. Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale (IMP) nei 30 giorni precedenti l'inclusione nello studio.
13. Farmaci concomitanti che includono corticosteroidi, chemioterapia (CT) o altra terapia che è o può essere attiva contro il mieloma. I corticosteroidi concomitanti sono consentiti come equivalente a una dose di prednisone di ≤ 10 mg al giorno, somministrati come antiemetico o come premedicazione per emoderivati.

14. Periodi di wash-out dopo la fine della terapia precedente:

    1. Le nitrosouree devono essere interrotte sei settimane prima del Ciclo (C) 1, D1.
    2. Trenta giorni per altri CT e 15 giorni per altri agenti biologici precedenti a C1 D1.
    3. Trenta giorni dopo la fine di qualsiasi precedente radioterapia o terapia con radionuclidi (sei settimane in caso di precedente irradiazione a fasci esterni estesi, con oltre il 25% della distribuzione del midollo osseo).
15. Leucemia plasmacellulare al momento dell'ingresso nello studio.
16. Ipercalcemia sintomatica correlata alla malattia nonostante la terapia medica ottimale.
17. Limitazione della capacità del paziente di rispettare il protocollo di trattamento o di follow-up.
18. Controindicazione all'uso di steroidi.