Zkouška plitidepsinu (Aplidin®) v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří jsou dvakrát refrakterní na bortezomib a lenalidomid

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí dát písemný informovaný souhlas (IC) v souladu s institucionálními a místními směrnicemi.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu MM podle Durieho a Salmonova kritérií.

4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako kterékoli z následujících:

   1. Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl nebo ≥ 0,2 g/24 hodin vylučování lehkého řetězce močí (UFLC).
   2. U pacientů, kteří postrádají měřitelný M-protein v séru nebo moči, tj. sérový M-protein < 0,5 g/dl a M-protein v moči < 0,2 g/24 h, jsou nejinformativnější hladiny sérového volného lehkého řetězce (SFLC). Hladiny SFLC lze použít pouze v případě, že je výchozí poměr SFLC abnormální (<0,26 nebo >1,65), což ukazuje na klonalitu. Navíc základní hladina SFLC musí být ≥10 mg/dl příslušného izotypu lehkého řetězce.
   3. Je-li to možné, měřitelný plazmocytom měkkých tkání ≥ 2 cm, buď fyzikálním vyšetřením a/nebo příslušným radiologickým hodnocením (tj. zobrazení magnetickou rezonancí [MRI], počítačová tomografie [CT]-scan).
5. Pacienti s předchozí autologní a/nebo alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) jsou povoleni. Pacienti nesmějí mít akutní/chronickou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) ani nesmí dostávat imunosupresivní léčbu alespoň 90 dní před zahájením léčby zkušebním lékem (léky).
6. Pacienti musí být v minulosti léčeni bortezomibem a lenalidomidem a být refrakterní vůči oběma.
7. Pacienti musí mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Zotavení do stupně ≤ 1 z jakékoli nehematologické nežádoucí příhody (AE) odvozené z předchozí léčby (pokud je přítomna, alopecie a periferní neuropatie musí být stupně <1).

9. Laboratorní údaje:

   1. Hemoglobin ≥ 8 g/dl.
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm3 (1,0 x 109/l) (≥ 0,5 x 109/l, pokud je v důsledku rozsáhlého postižení kostní dřeně [BM] ≥ 50 % plazmatických buněk v biopsii BM). Screening ANC by měl být nezávislý na podpoře faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a granulocytů/makrofágů (G-CSF a GM-CSF) po dobu alespoň jednoho týdne a na pegylovaném G-CSF po dobu alespoň dvou týdnů.
   3. Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3 (50,0 x 109/l) u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk BM jsou plazmatické buňky.
   4. Počet krevních destiček ≥ 25 000/mm3 (25,0 x 109/l) u pacientů, u kterých ≥ 50 % jaderných buněk BM jsou plazmatické buňky.
   5. Celkový bilirubin v séru < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě případů, kdy je jasně zdokumentován Gilbertův syndrom a ostatní jaterní testy jsou v normálních hodnotách).
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ústavní ULN a alkalická fosfatáza (AP) ≤ 2,5 x ústavní ULN.
   7. Clearance kreatininu (CrCl) > 30 ml/min, měřeno nebo vypočteno podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.
   8. Albumin ≥ 2,5 g/dl.
10. Důkaz o stavu, kdy ženy ve fertilním věku (WOCBP): WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do sedmi dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a během šesti měsíců po léčbě. přerušení. Mužští pacienti zařazení do studie by také měli používat antikoncepční metody během a po ukončení léčby.
11. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %.
12. Pacienti musí mít hodnocení BM do tří týdnů před zařazením.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba plitidepsinem.
2. Aktivní nebo metastatická primární malignita jiná než MM.

3. Závažné doprovodné systémové poruchy, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo pacientovu schopnost dokončit studii, včetně následujících specifických stavů:

   1. Nekontrolované psychiatrické onemocnění nebo zdravotní onemocnění, o kterém se zkoušející domnívá, že ohrozí pacientovu toleranci zkušebního léku.
   2. Významné nenádorové onemocnění jater.
   3. Nekontrolovaná endokrinní onemocnění (tj. vyžadující příslušné změny v medikaci během posledního měsíce nebo přijetí do nemocnice během posledních tří měsíců).
   4. Nekontrolovaná systémová infekce.
   5. Akutní infiltrativní plicní a perikardiální onemocnění.

4. Další relevantní srdeční stavy:

   1. Symptomatická arytmie (s výjimkou sinusové tachykardie stupně ≤ 2 související s anémií) nebo jakákoli arytmie vyžadující pokračující léčbu a/nebo prodloužený QT-QTc stupně ≥ 2; nebo přítomnost nestabilní fibrilace síní (podle Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0 National Cancer Institute). Pacienti léčení stabilní fibrilací síní jsou povoleni, pokud nesplňují žádné jiné kardiologické nebo zakázané kritérium vyloučení léků.
   2. Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, onemocnění srdečních chlopní, srdeční amyloidózy nebo městnavého srdečního selhání během posledních 12 měsíců.
   3. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (≥ 150/100 mmHg) navzdory optimální lékařské terapii.
   4. Předchozí léčba doxorubicinem v kumulativních dávkách > 400 mg/m² nebo ekvivalentních.
5. Anamnéza reakcí přecitlivělosti a/nebo intolerance na bortezomib, polyoxyl 35 ricinový olej, mannitol, bor nebo dexamethason.
6. Myopatie nebo jakákoli klinická situace, která způsobuje významné a trvalé zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) (> 2,5 ULN) ve dvou různých stanoveních provedených během jednoho týdne po sobě.
7. Neuropatie stupně ≥ 1 (buď související s bortezomibem nebo ne) podle NCI-CTCAE v4.0.
8. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacientů v této studii.
9. Těhotné a/nebo kojící ženy.
10. Známá infekce virem aktivní lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV se nevyžaduje, pokud není klinicky podezření na infekci).
11. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C (HBV nebo HCV).
12. Léčba jakýmkoliv hodnoceným léčivým přípravkem (IMP) během 30 dnů před zařazením do studie.
13. Souběžné léky, které zahrnují kortikosteroidy, chemoterapii (CT) nebo jinou terapii, která je nebo může být účinná proti myelomu. Souběžné podávání kortikosteroidů je povoleno jako ekvivalent dávky prednisonu ≤ 10 mg denně podávané jako antiemetikum nebo jako premedikace krevních produktů.

14. Období vymytí po ukončení předchozí terapie:

    1. Nitrosomočoviny musí být vysazeny šest týdnů před cyklem (C) 1, D1.
    2. Třicet dní pro ostatní CT a 15 dní pro jiné biologické látky před C1 D1.
    3. Třicet dní po ukončení jakékoli předchozí radiační nebo radionuklidové terapie (šest týdnů v případě předchozího rozsáhlého zevního záření s více než 25 % distribuce BM).
15. Plazmatická leukémie v době vstupu do studie.
16. Symptomatická hyperkalcémie související s onemocněním navzdory optimální lékařské terapii.
17. Omezení schopnosti pacienta dodržovat léčebný nebo kontrolní protokol.
18. Kontraindikace užívání steroidů.