Combinazione di merestinib e LY2874455 per pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria confermata patologicamente o una LMA secondaria secondo i criteri IWG [40].

  • Per i soggetti con LMA recidivante: evidenza di blasti ≥ 5% nel midollo osseo o sviluppo di malattia extramidollare che recidivano dopo:

    • Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, o
    • Almeno un ciclo di chemioterapia citotossica standard o due cicli di qualsiasi terapia a base di agenti ipometilanti
  • Per i soggetti con LMA refrattaria: un minimo di 2 precedenti regimi di induzione (esempio: i pazienti che ricevono 7+3 seguiti da 5+2 conterebbero come un regime di induzione) o un minimo di due cicli di qualsiasi terapia a base di agenti ipometilanti.
  • Per i soggetti con LMA secondaria: LMA secondaria non trattata, devono essere stati precedentemente trattati per sindrome mielodisplastica (MDS) o neoplasie mieloproliferative (MPN) o sindrome da sovrapposizione MDS/MPN (MDS/MPN).
• Nessun limite al numero di terapie precedenti.
• Si ritiene che i pazienti abbiano fallito le terapie disponibili o non siano idonei o non interessati a chemioterapie intensive, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• I pazienti con una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche sono eleggibili per la partecipazione allo studio a condizione che il trapianto sia stato > 100 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti non devono avere una malattia del trapianto contro l'ospite attiva diversa dal coinvolgimento cutaneo di grado 1.
• Età 18 anni e oltre.
• Performance status ECOG ≤2 (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Bilirubina diretta entro ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale normale (ULN). Per i pazienti con sindrome di Gilbert nota, o se si ritiene che l'elevazione sia correlata alla leucemia, è consentito il cut-off di ≤ 3,0 volte l'ULN istituzionale.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale, a meno che non si ritenga che sia correlato alla leucemia, allora è consentito ≤ 5 x ULN.
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN
• Le donne in età fertile e i maschi devono accettare di utilizzare il metodo di barriera/metodi ormonali dall'inizio dello studio fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Le donne non sono considerate in età fertile se sono in stato post-menopausa dopo la sterilizzazione chirurgica con successo inclusa isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale, o se sono in postmenopausa (assenza di mestruazioni per 12 mesi consecutivi non secondaria a precedente chemioterapia, -estrogeni, soppressione ovarica o altra causa reversibile).
• Gli effetti di Merestinib e LY2874455 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. È noto che i piccoli inibitori molecolari dei recettori della tirosin-chinasi sono teratogeni. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• In grado e disposto a sottoporsi alle necessarie biopsie del midollo osseo. Gli studi correlati sono fortemente incoraggiati.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia entro 2 settimane, ad eccezione della radioterapia localizzata per palliare la leucemia extramidollare dove non è richiesto il washout.
• - Partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) dall'ultima dose di chemioterapia prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. L'idrossiurea è consentita per ogni ricercatore curante. È consentita la profilassi chemioterapica informatica.
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali, ad eccezione delle terapie topiche o oftalmologiche per la malattia del trapianto contro l'ospite lieve che sono consentite.
• I partecipanti con noto coinvolgimento della leucemia del SNC dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• Gli individui con altri tumori maligni attivi che richiedono chemioterapia concomitante non sono ammissibili. La terapia ormonale è consentita.
• Il soggetto ha un disturbo gastrointestinale noto che secondo l'opinione dello sperimentatore curante è preoccupante per il malassorbimento di farmaci orali.
• Il soggetto non è in grado di ingoiare pillole.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I pazienti con malattia cardiaca di classe NYHA III o IV in corso o pregressa, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmia instabile non saranno idonei per lo studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Merestinib e LY2874455 hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con merestinib e LY2874455, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con merestinib e LY2874455.
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con Merestinib e LY2874455. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Soggetti con intervallo QTcF ≥ 450 msec se di sesso maschile e ≥ 470 msec se di sesso femminile in seguito o con altri fattori aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening. I soggetti con blocco di branca dovrebbero essere esaminati dal Medical Monitor per una potenziale inclusione.
• I soggetti con HBV o HCV attivo noto (non possono avere un'elevata carica virale di HBV o HCV se l'anamnesi è nota) non sono idonei