Il ruolo del profilo molecolare del tumore (CMS), del genotipo UGT1A1 e dell'attività della beta-glucuronidasi del microbiota intestinale per l'efficacia del trattamento, la tossicità, la sopravvivenza e la qualità della vita nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico o non resecabile durante il trattamento sistemico a base di irinotecan (OPTIMA)

La terapia sistemica a base di irinotecan ha dimostrato di avere risultati promettenti nel carcinoma colorettale metastatico o non resecabile. Tuttavia, questa terapia presenta due svantaggi principali, tra cui una risposta al trattamento individuale imprevedibile e una tossicità sistemica e gastrointestinale a esordio tardivo. Per affrontare questi problemi, sono necessari biomarcatori che potrebbero essere utilizzati per prevedere la risposta al trattamento e la tossicità prima dell'inizio del trattamento. Il profilo molecolare del tumore (sottotipi molecolari di consenso (CMS)), il genotipo UGT1A1 e l'enzima β-glucuronidasi derivato dal microbiota intestinale sono candidati promettenti in questo contesto. Recenti ricerche hanno dimostrato che la terapia sistemica a base di irinotecan ha aumentato sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) che la sopravvivenza ottimale (OS) prevalentemente nei pazienti con tumori CMS4, così come nei modelli preclinici che rappresentano questo sottotipo. Per gli altri sottotipi di CMS (CMS1-3), la terapia sistemica a base di irinotecan si è dimostrata significativamente meno efficiente. Per i genotipi UGT1A1, la diminuzione dell'attività dell'enzima UGT1A1 (conversione del metabolita tossico SN-38 nell'SN-38G inattivo) aumenterà la concentrazione di SN-38 tossico, con conseguente tossicità sistemica. Infine, l'importanza di studiare l'attività della β-glucuronidasi batterica (β-GUS) nei pazienti con CRC durante il trattamento con irinotecan può essere derivata da recenti studi sugli animali e prove umane indirette. Precedenti ricerche hanno dimostrato che l'elevata attività batterica di β-GUS (che converte l'SN-38G inattivo nell'SN-38 tossico) potrebbe essere un possibile indicatore della tossicità gastrointestinale a insorgenza tardiva indotta da irinotecan a causa dell'accumulo di SN-38. Pertanto, lo studio OPTIMA è stato sviluppato per combinare la previsione della sensibilità del tumore all'irinotecan (secondo la classificazione CMS), l'espressione di UGT1A1 per la determinazione della dose di irinotecan e β-GUS per la valutazione del rischio di tossicità gastrointestinale a esordio tardivo. Lo scopo dello studio è indagare se il profilo molecolare del tumore (ad esempio basato su CMS), il genotipo UGT1A1 e l'attività β-GUS possano fungere da predittore dell'efficienza della terapia, della tossicità sistemica e gastrointestinale a esordio tardivo, nonché Sistema operativo e qualità della vita (QoL).