L'effetto di Exenatide rispetto all'insulina Lantus sulla funzione vascolare nel diabete di tipo 2

Lo studio è uno studio di confronto randomizzato, controllato. I soggetti e gli investigatori non saranno accecati a causa della natura del trattamento. Dopo aver fornito il consenso informato e aver soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione, i soggetti verranno sottoposti a studi di riferimento, quindi randomizzati al trattamento con Exenatide o insulina Lantus per ottenere un miglioramento comparabile nel controllo glicemico, misurato dall'HbA1c. Un programma per computer (randomization.com) sarà utilizzato per randomizzare 72 pazienti a ricevere Exenatide o Lantus. Il gruppo di trattamento riceverà iniezioni due volte al giorno di Exenatide, inizialmente di 5 ug BID, e aumentato a 10 ug BID dopo 1 mese. Il gruppo di controllo riceverà iniezioni giornaliere di insulina Lantus ogni sera, che saranno titolate per raggiungere gli obiettivi glicemici basati sull'automonitoraggio della glicemia (SMBG), come delineato dall'American Diabetes Association (ADA) (obiettivo: digiuno 90-130 , picco postprandiale inferiore a 180 mg/dl). I soggetti su Lantus dovrebbero raggiungere questo obiettivo entro la settimana 6 dello studio, in modo da avere sei settimane di terapia massimale. Il gruppo di controllo riceverà Lantus con l'obiettivo di un controllo glicemico simile tra i gruppi, con un obiettivo di riduzione dell'HbA1c dello 0,5-1,5% dopo 3 mesi. Sulla base di dati recenti, dovrebbe essere possibile ottenere miglioramenti simili nella glicemia tra i gruppi.

Lo studio sarà preceduto da un periodo di screening e valutazione di una settimana, durante il quale il paziente verrà informato dello studio e la qualificazione sarà determinata in base ai criteri di inclusione/esclusione, come indicato di seguito. Il paziente verrà inoltre istruito sulla tecnica di iniezione e sulle tecniche SMBG durante la visita di screening. Ai soggetti verrà chiesto di eseguire il monitoraggio giornaliero della glicemia a digiuno e in aggiunta 2 giorni alla settimana (1 giorno della settimana e 1 giorno del fine settimana) per ottenere 6 misurazioni della glicemia (a digiuno, 1-2 ore dopo la colazione, prima di pranzo, 1- 2 ore dopo pranzo, prima di cena e 1-2 ore dopo cena). Gli studi di base verranno quindi eseguiti alla settimana 0, inclusi studi di laboratorio sul digiuno, FMD, PWA e Meal Challenge Test. Il soggetto verrà quindi randomizzato per ricevere un trattamento con Lantus o Exenatide per una durata di 12 settimane. Gli studi ripetuti verranno quindi eseguiti a 12 settimane, inclusa la ripetizione degli studi di laboratorio di base, FMD, PWA e Meal Challenge test.

Programma/diagramma di flusso

Visita 1 (settimana -1): i potenziali partecipanti verranno informati in merito allo studio, verranno esaminati i registri e verranno valutati i criteri di inclusione/esclusione. Verrà somministrato il consenso informato e verranno eseguiti una storia e un fisico. Avranno disegnato i laboratori di riferimento, inclusi HbA1c, glucosio, lipidi, CBC, chimica, funzionalità renale, funzionalità epatica e analisi delle urine. Se sono femmine e in età riproduttiva, eseguiranno anche un HCG nelle urine. I soggetti saranno a digiuno per questa visita.

Visita 2 (settimana 0): i partecipanti verranno a digiuno. La storia medica e i farmaci dell'intervallo saranno rivisti. Saranno ottenuti i segni vitali. Verranno eseguiti PWA e FMD. Il paziente verrà quindi prelevato dai laboratori a digiuno che includeranno glucosio, insulina, c-peptide, lipidi, acidi grassi liberi (FFA), CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1, proteina PAI-1, PAI- 1 attività e FOX2. Il paziente avrà quindi un pasto misto (tempo 0) e i laboratori verranno nuovamente estratti a 15, 30 minuti, 45 minuti, 60 minuti, 120 minuti, 180 minuti e 240 minuti dopo la sfida del pasto misurando glucosio, insulina, c -peptide, lipidi e FFA. Al tempo 120 minuti, FWA e FMD verranno eseguiti nuovamente insieme a campioni di sangue per CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1, proteina PAI-1, attività PAI-1 e FOX2. A 240 minuti verranno eseguiti PWA, FMD e TNG.

Dopo il completamento di questi test, i pazienti saranno randomizzati e inizieranno il trattamento con Exenatide 5ug BID o Lantus notturno a partire dal giorno successivo. La dose di Lantus sarà basata sulla valutazione clinica, ma le dosi iniziali saranno probabilmente comprese tra 10 e 20 unità. I pazienti verranno istruiti sulle tecniche dell'SMBG e sulle tecniche di iniezione di Byetta (Exenatide) o Lantus.

Settimana 1: Contatto telefonico. Rivedere gli effetti collaterali e la glicemia (BG), aggiustare Lantus se necessario e aggiustare gli agenti ipoglicemizzanti orali (OHA) nel gruppo trattato con Exenatide se clinicamente indicato.

Settimana 2: Contatto telefonico. Rivedere gli effetti collaterali e i BG, aggiustare Lantus se necessario e aggiustare l'OHA nel gruppo trattato con Exenatide se clinicamente indicato.

Visita 3 (settimana 4): i pazienti entreranno. Quelli del gruppo Exenatide avranno la dose aumentata a 10ug sq BID. I pazienti nel gruppo Lantus avranno i loro valori glicemici a digiuno rivisti e la loro dose aggiustata. Gli effetti collaterali saranno esaminati con tutti i soggetti. I soggetti nel gruppo trattato con Exenatide avranno il loro OHA aggiustato se clinicamente indicato.

Settimana 6: Contatto telefonico. Rivedere i livelli glicemici e gli effetti collaterali e regolare Lantus se necessario. La dose di Lantus deve essere pari/vicino alla dose massima per raggiungere l'obiettivo di glicemia a digiuno. I soggetti nel gruppo trattato con Exenatide avranno il loro OHA aggiustato se clinicamente indicato.

Settimana 8: Contatto telefonico. Rivedere gli effetti collaterali e i BG, aggiustare Lantus se necessario e aggiustare l'OHA nel gruppo trattato con Exenatide se clinicamente indicato.

Settimana 10: Contatto telefonico. Rivedere gli effetti collaterali e i BG, aggiustare Lantus se necessario e aggiustare l'OHA nel gruppo trattato con Exenatide se clinicamente indicato. In questo momento, discuteremo con i soggetti se sono interessati a continuare il trattamento in studio al termine dello studio. Consiglieremo loro di chiamare il loro fornitore di diabete per organizzare una prescrizione che inizierà al termine dello studio. Consiglieremo loro all'inizio dello studio di fissare un appuntamento di follow-up con il loro fornitore intorno al momento del completamento dello studio. Parleremo con il loro fornitore di diabete se il soggetto desidera che lo facciamo.

Visita 4 (settimana 12): i partecipanti verranno a digiuno. Se fanno parte del gruppo Exenatide, chiederemo loro di non assumere la dose mattutina a casa, ma di portarla con sé in modo che possa essere somministrata entro 60 minuti dal test di tolleranza al pasto. Ai soggetti verrà inoltre chiesto di restituire qualsiasi farmaco oggetto dello studio non utilizzato durante questa visita finale. La storia medica e i farmaci dell'intervallo saranno rivisti. Saranno ottenuti i segni vitali. Verranno eseguiti PWA e FMD. Al paziente verranno quindi estratti i laboratori a digiuno che includeranno CBC, Chem 20, HbA1C, analisi delle urine, microalbumina, LFT, glucosio, insulina, c-peptide, lipidi, FFA, CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1 , proteina PAI-1, attività PAI-1 e FOX2. I soggetti randomizzati a Exenatide assumeranno quindi la loro dose mattutina e tutti i soggetti avranno quindi un pasto misto (tempo 0) e i laboratori verranno nuovamente estratti a 15, 30 minuti, 45 minuti, 60 minuti, 120 minuti, 180 minuti, e 240 minuti dopo la sfida del pasto misurando glucosio, insulina, c-peptide, lipidi e FFA. Al tempo 120 minuti, PWA e FMD verranno eseguiti di nuovo insieme ai laboratori per CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, endotelina 1, proteina PAI-1, attività PAI-1 e FOX2. A 240 minuti verranno eseguiti PWA, FMD e TNG.

Metodi Il pasto misto sarà composto da un pasto liquido standard, Boost, composto da 61,5 g di carboidrati, 15 g di proteine ​​e 6 g di grassi, in 360 ml, con 360 calorie. I sudditi verranno a digiuno. A partire dal tempo 0, il Boost verrà consumato per un periodo di cinque minuti. Gli studi verranno quindi eseguiti nelle visite 2 e 4.

La dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale (FMD) valuta la reattività endotelio-dipendente nella macrocircolazione. Questo viene effettuato in una stanza a temperatura controllata (24-26 gradi C) con un periodo di acclimatazione di 30 minuti. L'afta epizootica dell'arteria brachiale viene misurata a riposo e durante l'iperemia reattiva utilizzando un trasduttore lineare ad alta risoluzione da 10,0 MHz e un sistema HDI Ultramark 9. L'iperemia reattiva viene prodotta gonfiando un laccio emostatico pneumatico distalmente all'arteria brachiale a 50 mmHg sopra la PA sistolica per 5 minuti, quindi sgonfiandolo. Il diametro dell'arteria brachiale viene misurato prima del gonfiaggio del bracciale e 1-2 minuti dopo lo sgonfiaggio del bracciale ed espresso come variazione percentuale.

La vasodilatazione indotta dalla trinitroglicerina valuta la vasodilatazione indipendente dall'endotelio. L'arteria brachiale verrà scansionata prima e 5 minuti dopo la somministrazione sublinguale di 400 ug di trinitroglicerina. Questo verrà eseguito solo a 240 minuti, quindici minuti dopo il completamento dello studio FMD per consentire all'arteria brachiale di tornare alla linea di base.

L'analisi dell'onda di polso (PWA) è un altro metodo per valutare la funzione del sistema vascolare. La forma della forma d'onda della pressione arteriosa fornisce una misura della rigidità arteriosa sistemica. Tutte le misurazioni verranno effettuate nel braccio destro utilizzando lo Sphygmocore Px (Atcor Medical Blood Pressure Analysis System, Australia) in una stanza a temperatura controllata. Con il polso leggermente esteso e appoggiato su un cuscino, l'arteria radiale del braccio destro viene appiattita con un micromanometro ad alta fedeltà esercitando una leggera pressione. Vengono acquisite 20 forme d'onda sequenziali e il software del sistema genera una forma d'onda media periferica e centrale corrispondente, che viene quindi sottoposta a un'ulteriore analisi di aumento. Due picchi di pressione caratterizzano la parte sistolica della forma d'onda centrale. Il primo picco risulta dall'espulsione del ventricolo sinistro e il secondo dalla riflessione dell'onda. La differenza tra i picchi rappresenta il grado in cui la pressione arteriosa centrale viene aumentata dalla riflessione dell'onda. AP è l'aumento assoluto della pressione dall'onda riflessa e AI è una misura del contributo che la riflessione dell'onda apporta alla forma d'onda della pressione arteriosa ed è espressa come percentuale della pressione del polso. L'ampiezza e la tempistica dell'onda riflessa dipendono in ultima analisi dalla rigidità dei piccoli vasi e delle grandi arterie, e quindi è una misura della rigidità arteriosa sistemica.

Arruolaremo 72 soggetti per ottenere 60 soggetti che completeranno lo studio. I soggetti avranno il diabete di tipo 2 e saranno randomizzati a uno dei due bracci di trattamento.