Una sperimentazione clinica di povidone-iodio per il trattamento delle ulcere corneali batteriche

Ipotesi da verificare:

L'ulcera corneale infettiva provoca cicatrici corneali, opacizzazione e cecità in centinaia di migliaia di bambini ogni anno. Nei paesi in via di sviluppo, è la prima causa di cecità prevenibile nei bambini. Mentre in alcuni casi la cornea era sana prima dell'ulcerazione, in altri; xeroftalmia, tracoma, rubeola, trauma o qualche altra causa precedentemente compromessa la cornea. Anche quando l'ulcerazione è associata a una delle suddette eziologie, di solito è l'ulcera corneale batterica che porta direttamente alla cecità a breve termine. In molti paesi, poche di queste infezioni vengono adeguatamente trattate con agenti antimicrobici appropriati a causa di una serie di fattori, tra cui costo, disponibilità ed efficacia. Se un agente antimicrobico topico fosse prontamente disponibile nei paesi in via di sviluppo, che è anche poco costoso ed efficace, molte di queste ulcere potrebbero essere curate prima che ne risultino cicatrici e cecità.

Il miglior candidato per un tale farmaco è la soluzione oftalmica di povidone-iodio. È già stato dimostrato il miglior agente per sterilizzare la superficie oculare prima e dopo la chirurgia oculare e per prevenire la congiuntivite nei neonati. È stato anche dimostrato un trattamento efficace contro la congiuntivite batterica nei bambini. La soluzione oftalmica di povidone-iodio può essere preparata in un ospedale o in una clinica locale mescolando la polvere con una soluzione salina oftalmica portando il costo di un flacone da 10 ml a meno di 0,10 USD. Al contrario, nelle Filippine, un 10 ml. una bottiglia di soluzione oftalmica alla neosporina costa circa $ 4,00 e potrebbero essere necessarie alcune bottiglie per curare un'ulcera corneale batterica. Per molto meno di un dollaro USA, un'ulcera corneale potrebbe essere completamente curata. Povidone-iodio ha il più ampio spettro antimicrobico di qualsiasi farmaco topico conosciuto. È stato dimostrato che è efficace contro tutti i batteri, funghi e virus. Non è mai stata dimostrata una vera resistenza allo iodio-povidone. Le reazioni allergiche sono rare. Pertanto, se un farmaco potesse servire allo scopo di questo studio, sarebbe lo iodio-povidone.

La domanda principale della ricerca è se la soluzione oftalmica di povidone-iodio sia efficace nella guarigione delle ulcere corneali batteriche, che, se dimostrate, avrebbero un effetto drammatico nel ridurre la cecità pediatrica.

Il numero di soggetti è stato determinato dalla misura dell'esito primario di non inferiorità per ottenere una differenza minima di un giorno tra il gruppo di controllo e quello sperimentale, con lo iodio-povidone confrontato con il farmaco di controllo in ciascun centro dello studio. I farmaci di controllo sono la soluzione oftalmica di neosporina a Manila e la soluzione oftalmica di ciprofloxacina nei due siti indiani combinati (Hyderabad e Tiruchirapalli) per un totale di quattro bracci dello studio. Il numero di reclute è stato calcolato per raggiungere il 90% di potenza per rilevare la non inferiorità utilizzando t-test con un livello di significatività di 0,05 per confrontare il tempo medio di guarigione. La cura è definita come chiusura del difetto epiteliale senza segni infiammatori diversi dall'iniezione minima.

I soggetti hanno fornito il consenso scritto. Se del caso, è stato ottenuto anche il consenso del bambino. In ogni centro dello studio, i soggetti sono stati assegnati a ricevere iodio-povidone o il farmaco di controllo. Se le ulcere corneali erano presenti bilateralmente, un occhio veniva randomizzato a ricevere iodio-povidone, mentre l'altro riceveva il farmaco di controllo standard per quel centro. Tutti i soggetti sono stati ricoverati in ospedale per almeno 7 giorni per un attento monitoraggio e un trattamento appropriato. Per garantire la conformità, a tutti i soggetti sono stati somministrati i farmaci da personale medico.

Trattamento:

Il farmaco in studio è l'1,25% di iodio povidone e i farmaci di controllo sono la soluzione oftalmica di neosporina a Manila, Filippine e la soluzione oftalmica di ciprofloxacina allo 0,3% a Hyderabad e Tiruchirapalli, in India. Questi farmaci sono lo standard di cura in ogni rispettivo centro di studio. L'unico farmaco per gli occhi consentito oltre alla soluzione oftalmica di iodopovidone all'1,25% e ai farmaci di controllo (neosporina e ciprofloxacina) è la soluzione oftalmica di atropina per ridurre l'infiammazione intraoculare e prevenire le sinechie. La soluzione di atropina viene somministrata all'occhio o agli occhi affetti due volte al giorno. I soggetti di età inferiore a un anno ricevono una soluzione allo 0,25%, quelli di età compresa tra uno e tre anni ricevono lo 0,5% e quelli di età superiore a 3 anni ricevono la soluzione all'1%.

Lo schema posologico di povidone-iodio 1,25% o soluzioni oftalmiche di controllo è il seguente:

1. Per i primi tre giorni, viene applicata una goccia del farmaco ogni ora.
2. Giorno 4 e successivi: ogni ora durante la veglia. Durante il sonno (il sonno non deve superare le 9 ore), le gocce vengono somministrate ogni tre ore. Tutti i casi sono trattati con questa terapia intensiva per un minimo di 5 giorni a meno che non siano soddisfatti i criteri per il cambiamento della terapia (vedi sotto).
3. A 5 giorni: se non vi è alcun deterioramento di alcun fattore (vedere di seguito) e miglioramento di almeno un fattore (diverso dalla dimensione del difetto epiteliale) in 2 esami consecutivi, la frequenza di somministrazione viene ridotta a ogni 2 ore durante la veglia (circa 8 volte/ giorno) per 2 giorni, poi 4 volte/die fino alla dimissione. Se lo stato è rimasto invariato al giorno 5, la terapia di caduta intensa continua per altri 5 giorni.
4. Se a 10 giorni lo stato è invariato, il soggetto esce dallo studio.

Tutti i pazienti vengono esaminati quotidianamente e vengono documentati l'acuità visiva e l'esame oculare. I risultati della visita oculistica quotidiana vengono valutati e registrati per i seguenti sei fattori:

1. Acuità visiva
2. Segni infiammatori
3. Dimensioni dell'infiltrato stromale
4. Dimensioni del difetto epiteliale
5. SCIOLTO
6. Fermezza del tessuto, incluso precipitato cheratico (KP), reazione cellulare della camera anteriore (AC), fibrina AC e stato dell'ipopione.

La valutazione giornaliera dello stato dell'ulcera è classificata come guarita, migliorata, persistente, in peggioramento o in fallimento.

Criteri per il cambiamento nella terapia:

Entro le prime 48 ore, il trattamento viene modificato per il deterioramento di tutti i fattori o per la comparsa di un descemetocele. Dopo 48 ore di trattamento, il trattamento viene modificato per il deterioramento di uno o più dei seguenti fattori in 2 esami consecutivi: infiltrato stromale, fusione o due o più segni o sintomi di infiammazione. La dimensione del difetto epiteliale viene utilizzata solo per valutare lo stato; non per il cambio di farmaci. Il nuovo trattamento è lasciato alla discrezione dell'oculista.

Tecnica di coltura:

Tutti i soggetti vengono sottoposti ad analisi microbiologica dell'ulcera corneale al momento dell'ingresso nello studio. Una spatola viene applicata sulla cornea dell'occhio(i) affetto(i) e le piastre di agar sangue e di agar cioccolato e il brodo di infusione cuore-cervello (BHI) vengono striate per ciascun paziente. Le colture vengono ripetute giornalmente fino all'ottenimento di due colture negative. Se le colture sono positive per qualsiasi organismo, quell'organismo è considerato l'agente infettante. Ciascuna piastra di coltura viene incubata per almeno sette giorni e le unità formanti colonia vengono differenziate ed enumerate mediante tecniche batteriologiche standard, compresa la tecnica VPI per i batteri anaerobi. Nessuna crescita colturale a sette giorni costituisce una coltura negativa.