Um ensaio clínico de iodopovidona para o tratamento de úlceras bacterianas da córnea

Hipótese a ser testada:

A ulceração infecciosa da córnea causa cicatrizes na córnea, opacificação e cegueira em centenas de milhares de crianças anualmente. Nos países em desenvolvimento, é a causa número um de cegueira evitável em crianças. Enquanto em alguns casos a córnea era saudável antes da ulceração, em outros; xeroftalmia, tracoma, rubéola, trauma ou alguma outra causa comprometeu previamente a córnea. Mesmo quando a ulceração está associada a uma das etiologias acima, geralmente é a úlcera bacteriana da córnea que leva diretamente à cegueira a curto prazo. Em muitos países, poucas dessas infecções são tratadas adequadamente com agentes antimicrobianos apropriados devido a vários fatores, incluindo custo, disponibilidade e eficácia. Se um agente antimicrobiano tópico estivesse prontamente disponível nos países em desenvolvimento, que também fosse barato e eficaz, muitas dessas úlceras poderiam ser curadas antes que surgissem cicatrizes e cegueira.

O melhor candidato para tal medicamento é a solução oftálmica de iodopovidona. Já provou ser o melhor agente para esterilizar a superfície ocular antes e depois da cirurgia ocular e prevenir a conjuntivite em recém-nascidos. Também foi demonstrado um tratamento eficaz contra a conjuntivite bacteriana em crianças. A solução oftálmica de iodopovidona pode ser preparada em um hospital ou clínica local, misturando o pó com uma solução salina oftálmica, trazendo o custo de um frasco de 10 ml para menos de US$ 0,10. Por outro lado, nas Filipinas, um frasco de 10 ml. O frasco da solução oftálmica Neosporin custa cerca de US$ 4,00 e pode levar alguns frascos para curar uma úlcera bacteriana da córnea. Por muito menos de um dólar americano, uma úlcera de córnea pode ser totalmente curada. Povidona-iodo tem o mais amplo espectro antimicrobiano de qualquer medicamento tópico conhecido. Mostrou-se eficaz contra todas as bactérias, fungos e vírus. Nenhuma resistência verdadeira ao iodopovidona jamais foi demonstrada. As reações alérgicas são raras. Assim, se algum medicamento pudesse servir ao propósito deste estudo, seria o iodopovidona.

A principal questão de pesquisa é se a solução oftálmica de iodopovidona é eficaz na cicatrização de úlceras bacterianas da córnea, o que, se comprovado, teria um efeito dramático na redução da cegueira pediátrica.

O número de indivíduos foi determinado a partir da medida de resultado primário de não inferioridade para atingir uma diferença mínima de um dia entre os grupos de controle e de investigação, com iodopovidona sendo comparada à medicação de controle em cada local de estudo. Os medicamentos de controle são solução oftálmica de Neosporin em Manila e solução oftálmica de ciprofloxacina nos dois centros indianos combinados (Hyderabad e Tiruchirapalli) para um total de quatro braços de estudo. O número de recrutas foi calculado para atingir 90% de poder para detectar não inferioridade usando testes t com um nível de significância de 0,05 para comparar o tempo médio de cura. A cura é definida como o fechamento do defeito epitelial sem sinais inflamatórios além da injeção mínima.

Os sujeitos forneceram consentimento por escrito. Conforme o caso, o consentimento da criança também foi obtido. Em cada local de estudo, os indivíduos foram alocados para receber iodopovidona ou a medicação de controle. Se úlceras de córnea estivessem presentes bilateralmente, um olho era randomizado para receber iodopovidona, enquanto o outro recebia a medicação de controle padrão daquele centro. Todos os indivíduos foram hospitalizados por pelo menos 7 dias para monitoramento cuidadoso e tratamento adequado. Para garantir a adesão, todos os indivíduos tiveram seus medicamentos administrados por pessoal médico.

Tratamento:

A medicação do estudo é iodopovidona a 1,25% e as medicações de controle são Neosporin solução oftálmica em Manila, Filipinas e ciprofloxacina solução oftálmica a 0,3% em Hyderabad e Tiruchirapalli, Índia. Esses medicamentos são o padrão de atendimento em cada local de estudo respectivo. A única medicação ocular permitida além da solução oftálmica de iodopovidona 1,25% e as medicações de controle (Neosporin e ciprofloxacina) é a solução oftálmica de atropina para reduzir a inflamação intraocular e prevenir sinéquias. A solução de atropina é administrada no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia. Indivíduos com menos de um ano de idade recebem uma solução de 0,25%, os de um a três anos recebem 0,5% e os maiores de 3 anos recebem a solução de 1%.

O esquema posológico de iodopovidona 1,25% ou soluções oftálmicas de controle é o seguinte:

1. Nos primeiros três dias, uma gota do medicamento é aplicada a cada hora.
2. Dia 4 e seguintes: a cada hora enquanto acordado. Durante o sono (sono não superior a 9 horas), as gotas são administradas a cada três horas. Todos os casos são tratados com esta terapia intensa por um período mínimo de 5 dias, a menos que os critérios para mudança na terapia sejam atendidos (veja abaixo).
3. Aos 5 dias: Se não houver deterioração em nenhum fator (ver abaixo) e melhora em pelo menos um fator (além do tamanho do defeito epitelial) em 2 exames consecutivos, a frequência de dosagem é reduzida para a cada 2 horas durante a vigília (cerca de 8 vezes/ dia) por 2 dias, depois 4 vezes/dia até a alta. Se o estado permanecer inalterado no dia 5, a terapia de gotas intensa continua por mais 5 dias.
4. Se em 10 dias o status permanecer inalterado, o sujeito sai do estudo.

Todos os pacientes são examinados diariamente e têm sua acuidade visual e exame ocular documentados. Os achados do exame oftalmológico diário são pontuados e registrados para os seis fatores a seguir:

1. acuidade visual
2. Sinais inflamatórios
3. Dimensões do infiltrado estromal
4. Dimensões do defeito epitelial
5. FUNDIÇÃO
6. Firmeza do tecido, incluindo precipitado cerático (KP), reação celular da câmara anterior (AC), fibrina AC e estado do hipópio.

A avaliação diária do estado da úlcera é classificada como curada, melhorada, persistente, piora ou falha.

Critérios para mudança na terapia:

Nas primeiras 48 horas, o tratamento é alterado para deterioração de todos os fatores ou aparecimento de descemetocele. Após 48 horas de tratamento, o tratamento é alterado para deterioração em um ou mais dos seguintes fatores em 2 exames consecutivos: infiltrado estromal, fusão ou dois ou mais sinais ou sintomas de inflamação. O tamanho do defeito epitelial é usado apenas para avaliar o status; não para mudança na medicação. O novo tratamento fica a critério do oftalmologista.

Técnica de Cultura:

Todos os indivíduos passam por análise microbiológica da úlcera da córnea após a entrada no estudo. Uma espátula é aplicada à córnea do(s) olho(s) afetado(s) e placas de ágar sangue e ágar chocolate e caldo de infusão de cérebro e coração (BHI) são semeadas para cada paciente. As culturas são repetidas diariamente até serem obtidas duas culturas negativas. Se as culturas forem positivas para qualquer organismo, esse organismo é considerado o agente infeccioso. Cada placa de cultura é incubada por pelo menos sete dias e as unidades formadoras de colônias são diferenciadas e enumeradas por técnicas bacteriológicas padrão, incluindo a técnica VPI para bactérias anaeróbicas. Nenhum crescimento da cultura em sete dias constitui uma cultura negativa.