Azatioprina e Prednisone nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica
Azatioprina e prednisone nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica: uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare diffusa, associata all'aspetto istologico della polmonite interstiziale usuale (UIP), con un decorso clinico inesorabilmente deteriorante. La prognosi è infausta, la sopravvivenza mediana riportata è inferiore a 3 anni. La prevalenza è stimata tra 3 e 10 su 100.000 in diverse popolazioni occidentali. Ad oggi, nessuna terapia farmacologica ha dimostrato di alterare o invertire il processo patogenetico della IPF. La maggior parte degli studi sui trattamenti sono stati serie di casi osservazionali di piccole popolazioni di pazienti e pochissimi sono stati randomizzati, prospettici e controllati con placebo.
Due recenti revisioni Cochrane hanno indagato sul ruolo dei corticosteroidi e di altri agenti immunomodulatori e hanno concluso che non vi sono prove del loro uso nell'IPF. La maggior parte delle terapie attuali mirano a sopprimere la componente infiammatoria della malattia, sulla base della teoria secondo cui sarebbe l'infiammazione alveolare cronica a portare al rimodellamento parenchimale e alla fibrosi. Recentemente, un'ipotesi che ha ottenuto l'accettazione suggerisce che la fibrosi possa derivare direttamente dalla lesione alveolare, promuovendo una riparazione fibrogenica anomala mediata da fibroblasti e miofibroblasti.
Uno degli agenti citotossici più utilizzati e meglio tollerati nella gestione dell'IPF è l'azatioprina. Sulla base dei dati limitati disponibili e di un singolo piccolo studio randomizzato controllato (RCT) di alta qualità, questo farmaco sembra conferire, somministrato insieme al prednisone, un vantaggio marginale di sopravvivenza a lungo termine. Poiché questa terapia di combinazione è associata a gravi effetti avversi, abbiamo pianificato di progettare uno studio di corticosteroidi a basso dosaggio e azatioprina rispetto a placebo nella gestione dell'IPF, valutando la sopravvivenza libera da progressione.
La nostra ipotesi di studio è: la terapia combinata con azatioprina e corticosteroidi migliora la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con diagnosi di IPF.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Valuteremo tutti i pazienti adulti indirizzati consecutivamente dal marzo 2005 all'Instituto Nacional del Tórax (Istituto nazionale del torace), Santiago, Cile per la valutazione diagnostica della fibrosi polmonare. La valutazione di routine includerà, quando indicato, le seguenti fasi:
- Storia:
- Età
- Genere
- Durata dei sintomi prima della prima consultazione
- Stato di fumo
- Cerca la malattia vascolare del collagene
- Storia familiare di fibrosi polmonare
- Esposizioni occupazionali
- Droghe o esposizioni tossiche
- Esame fisico: ricerca di crepitii e bastonate delle dita.
- Dati di laboratorio:
- Emocromo completo
- PANINO
- Creatinina
- Enzimi epatici
- Antigeni antinucleari
- Velocità di sedimentazione eritrocitaria
- Fattore reumatoide
- HIV
- Anticorpo citoplasmatico antineutrofilo (in un contesto clinico appropriato)
- Anticorpo antiglomerulare basale (in ambito clinico appropriato)
- Scala modificata della dispnea del Consiglio di ricerca medica (MMRC) (10)
- Questionario respiratorio cronico (CRQ) (11)
- Test di funzionalità polmonare:
- Spirometria
- Volumi polmonari pletismografici
- DLco
- Indice fisiologico composito (12)
- Prova di esercizio:
- Test del cammino di sei minuti (6MWT)
- A riposo e 6 minuti di SpO2
- Presenza o assenza di desaturazione all'88% o inferiore alla fine dei sei minuti di cammino (13)
- Distanza percorsa
- Punteggi di dispnea di Borg pre e post modificati
- Test del cammino a tempo (14)
- Emogasanalisi arteriosa a riposo e sotto sforzo, calcolando la differenza tra la tensione di ossigeno alveolare e arteriosa (P(A-a)O2) a riposo e dopo esercizio.
- Studi radiologici:
- Radiografia del torace
- HRTC:
Fibrosi polmonare idiopatica definita o probabile (15):
- Criteri definitivi: presenza di riduzione del volume polmonare, anomalie reticolari, bronchiectasie da trazione, o entrambe, con predominanza basale e periferica; la presenza di favi con predominanza basale e periferica; e l'assenza di caratteristiche atipiche della polmonite interstiziale usuale - micronoduli, noduli peribroncovascolari, consolidamento, cisti isolate (non a nido d'ape), attenuazione a vetro smerigliato (o se presente, meno estesa dell'opacità reticolare) e adenopatie mediastiniche (o se presenti, anche limitato ad essere visibile su una radiografia del torace).
- Criteri probabili: presenza di un pattern reticolare bilaterale, prevalentemente basale e subpleurico con cisti subpleuriche (a nido d'ape), bronchiectasie da trazione o entrambi in assenza di caratteristiche atipiche di UIP.
- Punteggio dell'estensione della fibrosi polmonare (16).
- Broncoscopia:
- Lavaggio broncoalveolare: analisi cellulare e rapporto CD4/CD8.
- Biopsia transbronchiale.
- Biopsia polmonare chirurgica:
- Numero
- Sito/Lato
- Tipo di intervento: a cielo aperto vs toracoscopico
- Caratteristiche istologiche (3)
I pazienti con IPF diagnosticati sulla base dei soli criteri clinici e radiografici secondo il comitato di consenso ATS/ERS (3) e/o con un pattern istologico di UIP comprovato da biopsia, saranno selezionati per il processo di randomizzazione, dopo aver firmato il consenso informato scritto.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
RM
-
Santiago, RM, Chile
- Reclutamento
- Instituto Nacional del Tórax
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Sub-investigatore:
- Jorge Navarro, MD
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Contatto:
- Jeannie Hinrichsen, RN
- Email: jhinrichsen@torax.cl
-
Contatto:
- Carmen L Naranjo
- Email: cnaranjo@torax.cl
-
Investigatore principale:
- Florenzano Matias, MD
-
Investigatore principale:
- Undurraga Alvaro, MD
-
Sub-investigatore:
- Juan C Rodríguez, MD
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Sub-investigatore:
- Carlos Inzunza, MD
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Sub-investigatore:
- Mariam Torres, Ph
-
Sub-investigatore:
- Eduardo Sabbagh, MD
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Sub-investigatore:
- Juan C Díaz, MD
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Sub-investigatore:
- Gabriel Cavada, Stat
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- 45 e 79 anni.
- Sintomi clinici di IPF da almeno 3 mesi.
- Capacità vitale forzata (FVC) tra il 50 e il 90% del valore previsto.
- DLco almeno il 35% del valore previsto.
- PaO2 > 55 mm Hg mentre si respira aria ambiente a riposo.
- Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) che mostra criteri definiti o probabili di IPF.
Criteri di esclusione:
- Esposizione clinicamente significativa ad agenti fibrogenici noti (uccelli, muffe, tubi caldi, amianto, radiazioni e farmaci noti per causare fibrosi polmonare (amiodarone, nitrofurantoina, bleomicina, ecc.)).
- Storia di neurofibromatosi, sindrome di Hermansky-Pudlak, disturbi da accumulo metabolico, ecc.
- Storia di febbre, perdita di peso, mialgie, artralgie, eruzioni cutanee, artrite.
- Infezione attiva entro una settimana prima dell'arruolamento.
- Causa alternativa di malattia polmonare interstiziale.
- Rapporto tra il volume espiratorio forzato in un secondo (VEF1) e FVC inferiore a 0,6 dopo l'uso di un broncodilatatore.
- Volume residuo superiore al 120% del valore previsto (se disponibile).
- Più del 20% di linfociti o eosinofili nel lavaggio broncoalveolare (BAL) (se disponibile).
- Granulomi, infezione o malignità nella biopsia transbronchiale o chirurgica (quando disponibile).
- Precedente terapia con azatioprina, prednisolone (>0,5 mg/kg/die o più per almeno 3 mesi), ciclofosfamide o nuovi farmaci biotecnologici.
- Malattia cardiovascolare o neurologica instabile.
- Diabete non controllato.
- Gravidanza.
- Allattamento.
- Probabilità di morte, come previsto dall'investigatore, entro il prossimo anno.
- Conta leucocitaria < 4000/mm3.
- Conta piastrinica < 100000/mm3.
- Ematocrito < 30% o > 59%.
- Enzimi epatici più di 3 volte il limite superiore del range normale.
- Livello di creatinina > 1,5 mg/dL.
- Livello di albumina < 3 g/dL.
- Rifiuto di firmare il consenso informato da parte del paziente o del tutore.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore placebo
Placebo
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Comparatore attivo: 1
Azatiprina Prednisone
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La dose iniziale di prednisone sarà di 0,5 mg/kg/die per 4 settimane, quindi di 0,25 mg/kg/die per 8 settimane.
La dose continuerà a diminuire a una velocità da 5 a 10 mg a settimana, fino a una dose di 0,25 o 0,125 mg/kg/giorno.
L'azatioprina verrà somministrata alla dose di 2-3 mg/kg/die (max 100 mg).
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza libera da progressione, definita come libera da morte o una diminuzione rispetto al basale della FVC di almeno il 10%.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Numero di esacerbazioni acute di IPF.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Health Related Quality of life, misurata con il Chronic Questionnaire (CRQ).
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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PO2 a riposo e durante l'esercizio dal basale.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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P(A-a)O2 a riposo e durante l'esercizio dal basale.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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FEV1 previsto dal basale.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) a FVC dal basale.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Volumi polmonari pletismografici dal basale.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco) dal basale.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Six-Minute Walk test, dal basale: a riposo e 6 minuti di SpO2, presenza o assenza di desaturazione all'88% o meno alla fine dei sei minuti di cammino, distanza percorsa d. Punteggi di dispnea di Borg pre e post modificati
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Il punteggio dell'estensione della fibrosi polmonare su HRCT, secondo due radiologi toracici indipendenti, forma il basale.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Numero e gravità degli effetti avversi.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Numero di interruzioni del protocollo.
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Florenzano Matías, MD, Clinica Las Condes
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 10351
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