Azatioprina e Prednisona no Tratamento da Fibrose Pulmonar Idiopática
Azatioprina e prednisona no tratamento da fibrose pulmonar idiopática: um estudo randomizado, duplo-cego e controlado
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar difusa, associada ao aparecimento histológico de pneumonia intersticial habitual (PIU), com evolução clínica inexoravelmente deteriorante. O prognóstico é ruim, a sobrevida média relatada é inferior a 3 anos. A prevalência é estimada em 3 a 10 por 100.000 em diferentes populações ocidentais. Até o momento, nenhuma terapia farmacológica provou alterar ou reverter o processo patogênico da FPI. A maioria dos ensaios de tratamentos tem sido uma série de casos observacionais de pequenas populações de pacientes e muito poucos foram randomizados, prospectivos e controlados por placebo.
Duas revisões recentes da Cochrane investigaram o papel dos corticosteroides e outros agentes imunomoduladores e concluíram que não há evidências para seu uso na FPI. A maioria das terapias atuais são direcionadas para suprimir o componente inflamatório da doença, com base na teoria de que seria a inflamação alveolar crônica que leva ao remodelamento do parênquima e à fibrose. Recentemente, uma hipótese que ganhou aceitação sugere que a fibrose pode resultar diretamente da lesão alveolar, promovendo um reparo fibrogênico anormal mediado por fibroblastos e miofibroblastos.
Um dos agentes citotóxicos mais amplamente utilizados e melhor tolerados no manejo da FPI é a azatioprina. Com base nos dados limitados disponíveis e em um único ensaio randomizado controlado (RCT) de alta qualidade, este medicamento parece conferir, administrado em conjunto com a prednisona, uma vantagem marginal de sobrevida a longo prazo. Uma vez que esta terapia de combinação está associada a um efeito adverso grave, planejamos projetar um estudo de corticosteróide de baixa dose e azatioprina versus placebo no manejo da FPI, avaliando a sobrevida livre de progressão.
Nossa hipótese de estudo é: a terapia combinada com azatioprina e corticosteróides melhora a sobrevida livre de progressão em pacientes com diagnóstico de FPI.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Avaliaremos todos os pacientes adultos encaminhados consecutivamente a partir de março de 2005 ao Instituto Nacional del Tórax, Santiago, Chile, para avaliação diagnóstica de Fibrose Pulmonar. A avaliação de rotina incluirá, quando indicado, as seguintes etapas:
- História:
- Idade
- Gênero
- Duração dos sintomas antes da primeira consulta
- Condição de fumante
- Pesquisa de doença vascular do colágeno
- História familiar de fibrose pulmonar
- Exposições ocupacionais
- Drogas ou exposições tóxicas
- Exame físico: pesquisa de crepitações e baqueteamento digital.
- Dados laboratoriais:
- Contagem sanguínea completa
- BUN
- Creatinina
- Enzimas hepáticas
- Antígenos antinucleares
- Taxa de sedimentação de eritrócitos
- Fator reumatóide
- HIV
- Anticorpo citoplasmático antineutrófilo (em ambiente clínico apropriado)
- Anticorpo basal antiglomerular (em ambiente clínico apropriado)
- Escala de Dispnéia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (MMRC) (10)
- Questionário Respiratório Crônico (CRQ) (11)
- Testes de função pulmonar:
- Espirometria
- Volumes pulmonares pletismográficos
- DLco
- Índice fisiológico composto (12)
- Teste de esforço:
- Teste de Caminhada de Seis Minutos (6MWT)
- Repouso e SpO2 de 6 minutos
- Presença ou ausência de dessaturação para 88% ou menos ao final da caminhada de seis minutos (13)
- distância percorrida
- Escores de dispneia de Borg pré e pós-modificados
- Teste de caminhada cronometrada (14)
- Gasometria arterial em repouso e exercício, calculando a diferença entre a tensão de oxigênio alveolar e arterial (P(A-a)O2) em repouso e após o exercício.
- Estudos radiológicos:
- Radiografia de tórax
- TCAR:
Fibrose pulmonar idiopática definida ou provável (15):
- Critérios definitivos: presença de redução do volume pulmonar, anormalidades reticulares, bronquiectasias de tração ou ambas, com predominância basal e periférica; a presença de faveolamento com predominância basal e periférica; e a ausência de características atípicas de pneumonia intersticial usual - micronódulos, nódulos peribroncovasculares, consolidação, cistos isolados (não alveolares), atenuação em vidro fosco (ou, se presente, menos extensa que a opacidade reticular) e adenopatias mediastinais (ou, se presentes, também limitado a ser visível em uma radiografia de tórax).
- Critérios prováveis: presença de padrão reticular bilateral, predominantemente basal e subpleural com cistos subpleurais (favo de mel), bronquiectasia de tração ou ambos na ausência de características atípicas de PIU.
- Pontuação da extensão da fibrose pulmonar (16).
- Broncoscopia:
- Lavado broncoalveolar: análise celular e relação CD4/CD8.
- Biópsia transbrônquica.
- Biópsia pulmonar cirúrgica:
- Número
- Local/lado
- Tipo de cirurgia: aberta vs toracoscópica
- Características histológicas (3)
Aqueles pacientes com FPI diagnosticados apenas com base em critérios clínicos e radiográficos de acordo com o comitê de consenso ATS/ERS (3), e/ou com padrão histológico comprovado de PIU por biópsia, serão selecionados para o processo de randomização, após terem assinado o consentimento informado por escrito.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Matias Florenzano, MD
- Número de telefone: 056 9 8294435
- E-mail: mflorenzano@terra.cl
Estude backup de contato
- Nome: Alvaro Undurraga, MD
- E-mail: aundurragap@yahoo.com
Locais de estudo
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RM
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Santiago, RM, Chile
- Recrutamento
- Instituto Nacional del Tórax
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Subinvestigador:
- Jorge Navarro, MD
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Contato:
- Jeannie Hinrichsen, RN
- E-mail: jhinrichsen@torax.cl
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Contato:
- Carmen L Naranjo
- E-mail: cnaranjo@torax.cl
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Investigador principal:
- Florenzano Matias, MD
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Investigador principal:
- Undurraga Alvaro, MD
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Subinvestigador:
- Juan C Rodríguez, MD
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Subinvestigador:
- Carlos Inzunza, MD
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Subinvestigador:
- Mariam Torres, Ph
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Subinvestigador:
- Eduardo Sabbagh, MD
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Subinvestigador:
- Juan C Díaz, MD
-
Subinvestigador:
- Gabriel Cavada, Stat
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 45 e 79 anos.
- Sintomas clínicos de FPI por pelo menos 3 meses.
- Capacidade vital forçada (CVF) entre 50 a 90% do valor previsto.
- DLco pelo menos 35% do valor previsto.
- PaO2 > 55 mm Hg respirando ar ambiente em repouso.
- Tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) mostrando critérios definidos ou prováveis de FPI.
Critério de exclusão:
- Exposição clinicamente significativa a agentes fibrogênicos conhecidos (pássaros, fungos, tubos quentes, amianto, radiação e drogas conhecidas por causar fibrose pulmonar (amiodarona, nitrofurantoína, bleomicina, etc.)).
- História de neurofibromatose, síndrome de Hermansky-Pudlak, distúrbios de armazenamento metabólico, etc.
- História de febre, perda de peso, mialgias, artralgias, erupções cutâneas, artrite.
- Infecção ativa dentro de uma semana antes da inscrição.
- Causa alternativa de doença pulmonar intersticial.
- Relação do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) para CVF inferior a 0,6 após o uso de broncodilatador.
- Volume residual superior a 120% do valor previsto (quando disponível).
- Mais de 20% de linfócitos ou eosinófilos no lavado broncoalveolar (LBA) (quando disponível).
- Granulomas, infecção ou malignidade na biópsia transbrônquica ou cirúrgica (quando disponível).
- Terapia anterior com azatioprina, prednisolona (>0,5 mg/kg/dia ou mais por pelo menos 3 meses), ciclofosfamida ou novos medicamentos biotecnológicos.
- Doença cardiovascular ou neurológica instável.
- Diabete descontrolada.
- Gravidez.
- Lactação.
- Probabilidade de morte, conforme previsto pelo investigador, no próximo ano.
- Contagem de glóbulos brancos < 4000/mm3.
- Contagem de plaquetas < 100.000/mm3.
- Hematócrito < 30% ou > 59%.
- Enzimas hepáticas mais de 3 vezes o limite superior da faixa normal.
- Nível de creatinina > 1,5 mg/dL.
- Nível de albumina < 3 g/dL.
- Recusa em assinar o consentimento informado pelo paciente ou responsável.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo
Placebo
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Comparador Ativo: 1
Azatiprina Prednisona
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A dose inicial de prednisona será de 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas, seguida de 0,25 mg/kg/dia por 8 semanas.
A dose continuará diminuindo a uma taxa de 5 a 10 mg por semana, para uma dose de 0,25 ou 0,125 mg/kg/dia.
A azatioprina será administrada na dose de 2-3 mg/kg/dia (máximo de 100 mg).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Sobrevida livre de progressão, definida como livre de morte ou uma diminuição da linha de base na CVF de pelo menos 10%.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Número de Exacerbações Agudas de FPI.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Qualidade de vida relacionada à saúde, medida com o Chronic Questionnaire (CRQ).
Prazo: 2 anos
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2 anos
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PO2 em repouso e em exercício desde a linha de base.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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P(A-a)O2 em repouso e em exercício desde o início.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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FEV1 previsto a partir da linha de base.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) para FVC da linha de base.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Volumes pulmonares pletismográficos da linha de base.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLco) a partir da linha de base.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Teste de caminhada de seis minutos, desde o início: repouso e SpO2 de 6 minutos, presença ou ausência de dessaturação para 88% ou menos ao final da caminhada de seis minutos, distância percorrida d. Escores de dispneia de Borg pré e pós-modificados
Prazo: 2 anos
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2 anos
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A pontuação da extensão da fibrose pulmonar na TCAR, de acordo com dois radiologistas torácicos independentes, forma a linha de base.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Número e gravidade dos efeitos adversos.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Número de abandonos de protocolo.
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Florenzano Matías, MD, Clinica Las Condes
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 10351
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