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Azathioprin und Prednison bei der Behandlung von idiopathischer Lungenfibrose

16. August 2007 aktualisiert von: Thorax National Institute

Azathioprin und Prednison bei der Behandlung von idiopathischer Lungenfibrose: eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine diffuse Lungenerkrankung, die mit dem histologischen Erscheinungsbild einer gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP) einhergeht, mit einem unaufhaltsam sich verschlechternden klinischen Verlauf. Die Prognose ist schlecht, die berichtete mediane Überlebenszeit beträgt weniger als 3 Jahre. Die Prävalenz wird in verschiedenen westlichen Bevölkerungsgruppen auf 3 bis 10 pro 100.000 geschätzt. Bis heute wurde für keine pharmakologische Therapie nachgewiesen, dass sie den pathogenen Prozess der IPF verändert oder umkehrt. Die meisten Behandlungsstudien waren Fallbeobachtungsserien mit kleinen Patientenpopulationen, und nur sehr wenige waren randomisiert, prospektiv und placebokontrolliert.

Zwei aktuelle Cochrane-Reviews untersuchten die Rolle von Kortikosteroiden und anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen und kamen zu dem Schluss, dass es keine Beweise für ihre Verwendung bei IPF gibt. Die meisten aktuellen Therapien zielen darauf ab, die entzündliche Komponente der Krankheit zu unterdrücken, basierend auf der Theorie, dass es eine chronische alveoläre Entzündung wäre, die zu Parenchymumbau und Fibrose führt. Kürzlich hat eine Hypothese, die Akzeptanz gefunden hat, nahegelegt, dass Fibrose direkt aus einer Alveolarverletzung resultieren kann, was eine abnormale fibrogene Reparatur fördert, die durch Fibroblasten und Myofibroblasten vermittelt wird.

Eines der am häufigsten verwendeten und am besten verträglichen zytotoxischen Mittel bei der Behandlung von IPF ist Azathioprin. Basierend auf den begrenzt verfügbaren Daten und aus einer einzigen kleinen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) von hoher Qualität scheint dieses Medikament, wenn es in Verbindung mit Prednison gegeben wird, einen geringfügigen langfristigen Überlebensvorteil zu verleihen. Da diese Kombinationstherapie mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden ist, planten wir, eine Studie mit niedrig dosiertem Kortikosteroid und Azathioprin im Vergleich zu Placebo zur Behandlung von IPF zu entwickeln, um das progressionsfreie Überleben zu bewerten.

Unsere Studienhypothese lautet: Die Kombinationstherapie mit Azathioprin und Kortikosteroiden verbessert das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit der Diagnose IPF.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Wir werden alle erwachsenen Patienten untersuchen, die ab März 2005 nacheinander an das Instituto Nacional del Tórax (Thorax National Institute), Santiago, Chile, zur diagnostischen Untersuchung von Lungenfibrose überwiesen wurden. Die routinemäßige Bewertung umfasst, sofern angezeigt, die folgenden Schritte:

  • Geschichte:
  • Alter
  • Genre
  • Dauer der Symptome vor der ersten Konsultation
  • Rauchstatus
  • Suche nach kollagener Gefäßkrankheit
  • Familiengeschichte von Lungenfibrose
  • Berufliche Expositionen
  • Drogen- oder toxische Expositionen
  • Körperliche Untersuchung: Suche nach Knistern und Fingerschlägen.
  • Labordaten:
  • Vollständiges Zählen der Blutglocken
  • BRÖTCHEN
  • Kreatinin
  • Leberenzyme
  • Antinukleäre Antigene
  • Blutsenkungsgeschwindigkeit
  • Rheumafaktor
  • HIV
  • Antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (in geeigneter klinischer Umgebung)
  • Antiglomerulärer Basal-Antikörper (in geeigneter klinischer Umgebung)
  • Modifizierte Dyspnoe-Skala des Medical Research Council (MMRC) (10)
  • Chronischer Atemwegsfragebogen (CRQ) (11)
  • Lungenfunktionstests:
  • Spirometrie
  • Plethismographische Lungenvolumina
  • DLco
  • Zusammengesetzter physiologischer Index (12)
  • Belastungstest:
  • Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT)
  • Ruhe und 6 Minuten SpO2
  • Vorhandensein oder Fehlen einer Entsättigung auf 88 % oder weniger am Ende des sechsminütigen Spaziergangs (13)
  • Zu Fuß erreichbar
  • Prä- und postmodifizierte Borg-Dyspnoe-Scores
  • Zeitgesteuerter Gehtest (14)
  • Arterielle Blutgasanalyse in Ruhe und Belastung, Berechnung der Differenz zwischen alveolärer und arterieller Sauerstoffspannung (P(A-a)O2) in Ruhe und nach Belastung.
  • Radiologische Studien:
  • Brust-Radiographie
  • HRCT:

  • Sichere oder wahrscheinliche idiopathische Lungenfibrose (15):

    • Definitive Kriterien: Lungenvolumenreduktion, retikuläre Anomalien, Traktionsbronchiektasen oder beides, mit basaler und peripherer Dominanz; das Vorhandensein von Waben mit einer basalen und peripheren Dominanz; und das Fehlen atypischer Merkmale einer üblichen interstitiellen Pneumonie - Mikroknötchen, peribronchovaskuläre Knötchen, Konsolidierung, isolierte (nicht wabenförmige) Zysten, Milchglasdämpfung (oder, falls vorhanden, weniger ausgedehnt als die retikuläre Trübung) und mediastinale Adenopathien (oder, falls vorhanden, auch beschränkt auf eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs sichtbar).
    • Wahrscheinliche Kriterien: Vorhandensein eines bilateralen, überwiegend basalen und subpleuralen retikulären Musters mit subpleuralen Zysten (Wabenbildung), Traktionsbronchiektasen oder beidem ohne atypische Merkmale von UIP.
  • Scoring des Ausmaßes der Lungenfibrose (16).
  • Bronchoskopie:
  • Bronchoalveoläre Lavage: Zellanalyse und CD4/CD8-Verhältnis.
  • Transbronchiale Biopsie.
  • Chirurgische Lungenbiopsie:
  • Nummer
  • Website/Seite
  • Art der Operation: offen vs. thorakoskopisch
  • Histologische Merkmale (3)

Diese Patienten mit IPF, die allein auf der Grundlage klinischer und radiologischer Kriterien gemäß dem ATS/ERS-Konsensuskomitee (3) diagnostiziert wurden, und/oder mit einem durch Biopsie nachgewiesenen histologischen Muster von UIP, werden nach ihrer Unterschrift für das Randomisierungsverfahren ausgewählt die schriftliche Einverständniserklärung.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

100

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Chile
    • RM
      • Santiago, RM, Chile
        • Rekrutierung
        • Instituto Nacional del Tórax
        • Unterermittler:
          • Jorge Navarro, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Florenzano Matias, MD
        • Hauptermittler:
          • Undurraga Alvaro, MD
        • Unterermittler:
          • Juan C Rodríguez, MD
        • Unterermittler:
          • Carlos Inzunza, MD
        • Unterermittler:
          • Mariam Torres, Ph
        • Unterermittler:
          • Eduardo Sabbagh, MD
        • Unterermittler:
          • Juan C Díaz, MD
        • Unterermittler:
          • Gabriel Cavada, Stat

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

45 Jahre bis 79 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • 45 und 79 Jahre alt.
  • Klinische Symptome von IPF seit mindestens 3 Monaten.
  • Forcierte Vitalkapazität (FVC) zwischen 50 bis 90 % des vorhergesagten Wertes.
  • DLco mindestens 35 % des prognostizierten Werts.
  • PaO2 > 55 mm Hg beim Einatmen von Umgebungsluft in Ruhe.
  • Hochauflösende Computertomographie (HRCT), die eindeutige oder wahrscheinliche Kriterien einer IPF zeigt.

Ausschlusskriterien:

  • Klinisch signifikante Exposition gegenüber bekannten fibrogenen Stoffen (Vögel, Schimmelpilze, heiße Röhren, Asbest, Strahlung und Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie Lungenfibrose verursachen (Amiodaron, Nitrofurantoin, Bleomicin usw.)).
  • Vorgeschichte von Neurofibromatose, Hermansky-Pudlak-Syndrom, Stoffwechselstörungen usw.
  • Vorgeschichte von Fieber, Gewichtsverlust, Myalgien, Arthralgien, Hautausschlag, Arthritis.
  • Aktive Infektion innerhalb einer Woche vor der Einschreibung.
  • Alternative Ursache der interstitiellen Lungenerkrankung.
  • Verhältnis des forcierten exspiratorischen Volumens in einer Sekunde (VEF1) zu FVC von weniger als 0,6 nach Anwendung eines Bronchodilatators.
  • Restvolumen mehr als 120 % des vorhergesagten Werts (sofern verfügbar).
  • Mehr als 20 % der Lymphozyten oder Eosinophilen in der bronchoalveolären Lavage (BAL) (falls verfügbar).
  • Granulome, Infektion oder Malignität in der transbronchialen oder chirurgischen Biopsie (falls verfügbar).
  • Frühere Therapie mit Azathioprin, Prednisolon (> 0,5 mg/kg/Tag oder mehr für mindestens 3 Monate), Cyclophosphamid oder neuartige Biotech-Medikamente.
  • Instabile kardiovaskuläre oder neurologische Erkrankung.
  • Unkontrollierter Diabetes.
  • Schwangerschaft.
  • Stillzeit.
  • Wahrscheinlichkeit des Todes, wie vom Ermittler vorhergesagt, innerhalb des nächsten Jahres.
  • Blutbild der weißen Blutkörperchen < 4000/mm3.
  • Thrombozytenzahl < 100000/mm3.
  • Hämatokrit < 30 % oder > 59 %.
  • Leberenzyme mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs.
  • Kreatininspiegel > 1,5 mg/dL.
  • Albuminspiegel < 3 g/dL.
  • Verweigerung der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Patienten oder Erziehungsberechtigten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator
Placebo
Arzneimittel: Placebo
Aktiver Komparator: 1
Azathiprin Prednison
Arzneimittel: AZAPRED
Die Anfangsdosis von Prednison beträgt 0,5 mg/kg/Tag für 4 Wochen, dann 0,25 mg/kg/Tag für 8 Wochen. Die Dosis wird weiter mit einer Geschwindigkeit von 5 bis 10 mg pro Woche auf eine Dosis von 0,25 oder 0,125 mg/kg/Tag verringert. Azathioprin wird in einer Dosis von 2-3 mg/kg/Tag (maximal 100 mg) verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben, definiert als todesfrei oder Abnahme der FVC um mindestens 10 % gegenüber dem Ausgangswert.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Anzahl der akuten IPF-Exazerbationen.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen mit dem Chronic Questionnaire (CRQ).
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
PO2 in Ruhe und bei Belastung von der Grundlinie.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
P(A-a)O2 in Ruhe und bei Belastung von der Grundlinie.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Vorhergesagtes FEV1 vom Ausgangswert.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) zu FVC von der Grundlinie.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Plethysmographische Lungenvolumina von der Grundlinie.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLco) von der Basislinie.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
6-Minuten-Gehtest, ausgehend von der Grundlinie: Ruhe und 6-Minuten-SpO2, Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Entsättigung auf 88 % oder weniger am Ende des 6-Minuten-Gehens, Gehstrecke d. Prä- und postmodifizierte Borg-Dyspnoe-Scores
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Die Bewertung des Ausmaßes der Lungenfibrose im HRCT gemäß zwei unabhängigen Thoraxradiologen bildet den Ausgangswert.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Anzahl der Protokollabbrüche.
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Thorax National Institute

Mitarbeiter

Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias
Servicio de Salud Metropolitano Oriente, Ministerio de Salud de Chile

Ermittler

  • Hauptermittler: Florenzano Matías, MD, Clinica Las Condes

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2005

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2008

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. August 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. August 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

20. August 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

20. August 2007

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. August 2007

Zuletzt verifiziert

1. August 2007

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 10351

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