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Azatioprina y prednisona en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática

16 de agosto de 2007 actualizado por: Thorax National Institute

Azatioprina y prednisona en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática: un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar difusa, asociada con el aspecto histológico de la neumonía intersticial habitual (NIU), con un curso clínico de deterioro inexorable. El pronóstico es malo, la mediana de supervivencia informada es inferior a 3 años. La prevalencia se estima en 3 a 10 por 100.000 en diferentes poblaciones occidentales. Hasta la fecha, no se ha demostrado que ninguna terapia farmacológica altere o revierta el proceso patogénico de la FPI. La mayoría de los ensayos de tratamientos han sido series de casos observacionales de pequeñas poblaciones de pacientes y muy pocos han sido aleatorios, prospectivos y controlados con placebo.

Dos revisiones Cochrane recientes investigaron el papel de los corticosteroides y otros agentes inmunomoduladores y concluyeron que no hay evidencia de su uso en la FPI. La mayoría de las terapias actuales están dirigidas a suprimir el componente inflamatorio de la enfermedad, basándose en la teoría de que sería la inflamación alveolar crónica la que conduce a la remodelación del parénquima y la fibrosis. Recientemente, una hipótesis que ha ganado aceptación sugiere que la fibrosis puede resultar directamente de una lesión alveolar, promoviendo una reparación fibrogénica anormal mediada por fibroblastos y miofibroblastos.

Uno de los agentes citotóxicos más utilizados y mejor tolerados en el manejo de la FPI es la azatioprina. Según los datos limitados disponibles y de un único ensayo controlado aleatorizado (ECA) pequeño y de alta calidad, este fármaco parece conferir, administrado junto con prednisona, una ventaja marginal de supervivencia a largo plazo. Dado que esta terapia de combinación está asociada con un efecto adverso grave, planeamos diseñar un ensayo de dosis bajas de corticosteroides y azatioprina versus placebo en el tratamiento de la FPI, evaluando la supervivencia libre de progresión.

Nuestra hipótesis de estudio es: La terapia combinada con azatioprina y corticoides mejora la supervivencia libre de progresión en pacientes con el diagnóstico de FPI.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Evaluaremos a todos los pacientes adultos remitidos consecutivamente a partir de marzo de 2005 al Instituto Nacional del Tórax, Santiago de Chile, para evaluación diagnóstica de Fibrosis Pulmonar. La evaluación de rutina incluirá, cuando se indique, los siguientes pasos:

  • Historia:
  • Edad
  • Género
  • Duración de los síntomas antes de la primera consulta
  • Tabaquismo
  • Buscar enfermedad vascular del colágeno
  • Antecedentes familiares de fibrosis pulmonar
  • Exposiciones ocupacionales
  • Exposición a drogas o tóxicos
  • Exploración física: búsqueda de crepitantes y dedos en palillo de tambor.
  • Datos de laboratorio:
  • Recuento completo de campanas de sangre
  • BOLLO
  • creatinina
  • Enzimas del hígado
  • antígenos antinucleares
  • Velocidad de sedimentación globular
  • factor reumatoide
  • VIH
  • Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (en un entorno clínico apropiado)
  • Anticuerpo antiglomerular basal (en un entorno clínico apropiado)
  • Escala modificada de disnea del Medical Research Council (MMRC) (10)
  • Cuestionario Respiratorio Crónico (CRQ) (11)
  • Pruebas de función pulmonar:
  • Espirometría
  • Volúmenes pulmonares pletismográficos
  • dlco
  • Índice fisiológico compuesto (12)
  • Prueba de ejercicio:
  • Prueba de caminata de seis minutos (6MWT)
  • Reposo y SpO2 de 6 minutos
  • Presencia o ausencia de desaturación al 88% o menos al final de la caminata de seis minutos (13)
  • Distancia recorrida
  • Puntuaciones de disnea de Borg pre y posmodificadas
  • Prueba de caminata cronometrada (14)
  • Análisis de gases en sangre arterial en reposo y ejercicio, calculando la diferencia entre la tensión de oxígeno alveolar y arterial (P(A-a)O2) en reposo y después del ejercicio.
  • Estudios radiológicos:
  • Radiografía de tórax
  • TCAR:

  • Fibrosis pulmonar idiopática definitiva o probable (15):

    • Criterios definitivos: presencia de reducción de volumen pulmonar, anomalías reticulares, bronquiectasias por tracción o ambas, con predominio basal y periférico; la presencia de panal de abejas con predominio basal y periférico; y la ausencia de características atípicas de la neumonía intersticial habitual: micronódulos, nódulos peribroncovasculares, consolidación, quistes aislados (sin panal de abeja), atenuación en vidrio deslustrado (o si está presente, menos extensa que la opacidad reticular) y adenopatías mediastínicas (o si está presente, también limitado a ser visible en una radiografía de tórax).
    • Criterios probables: presencia de un patrón reticular bilateral, predominantemente basal y subpleural, con quistes subpleurales (panal de abeja), bronquiectasias por tracción, o ambos en ausencia de características atípicas de NIU.
  • Puntuación de la extensión de la fibrosis pulmonar (16).
  • Broncoscopia:
  • Lavado broncoalveolar: análisis celular y cociente CD4/CD8.
  • Biopsia transbronquial.
  • Biopsia pulmonar quirúrgica:
  • Número
  • Sitio/Lado
  • Tipo de cirugía: abierta vs toracoscópica
  • Características histológicas (3)

Aquellos pacientes con FPI diagnosticados únicamente en base a criterios clínicos y radiográficos según el comité de consenso de la ATS/ERS (3), y/o con patrón histológico de NIU comprobado por biopsia, serán seleccionados para el proceso de aleatorización, luego de haber firmado el consentimiento informado por escrito.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

100

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Matias Florenzano, MD
  • Número de teléfono: 056 9 8294435
  • Correo electrónico: mflorenzano@terra.cl

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Chile
    • RM
      • Santiago, RM, Chile
        • Reclutamiento
        • Instituto Nacional del tórax
        • Sub-Investigador:
          • Jorge Navarro, MD
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Florenzano Matias, MD
        • Investigador principal:
          • Undurraga Alvaro, MD
        • Sub-Investigador:
          • Juan C Rodríguez, MD
        • Sub-Investigador:
          • Carlos Inzunza, MD
        • Sub-Investigador:
          • Mariam Torres, Ph
        • Sub-Investigador:
          • Eduardo Sabbagh, MD
        • Sub-Investigador:
          • Juan C Díaz, MD
        • Sub-Investigador:
          • Gabriel Cavada, Stat

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

45 años a 79 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • 45 y 79 años de edad.
  • Síntomas clínicos de FPI durante al menos 3 meses.
  • Capacidad vital forzada (FVC) entre 50 a 90% del valor predicho.
  • DLco al menos el 35% del valor predicho.
  • PaO2 > 55 mm Hg mientras respira aire ambiente en reposo.
  • Tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) que muestra criterios definitivos o probables de FPI.

Criterio de exclusión:

  • Exposición clínicamente significativa a agentes fibrogénicos conocidos (pájaros, moho, tubos calientes, amianto, radiación y fármacos que causan fibrosis pulmonar (amiodarona, nitrofurantoína, bleomicina, etc.)).
  • Antecedentes de neurofibromatosis, síndrome de Hermansky-Pudlak, trastornos metabólicos de almacenamiento, etc.
  • Antecedentes de fiebre, pérdida de peso, mialgias, artralgias, erupción cutánea, artritis.
  • Infección activa dentro de una semana antes de la inscripción.
  • Causa alternativa de enfermedad pulmonar intersticial.
  • Relación del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) a FVC de menos de 0,6 después del uso de un broncodilatador.
  • Volumen residual superior al 120 % del valor previsto (cuando esté disponible).
  • Más del 20% de linfocitos o eosinófilos en lavado broncoalveolar (BAL) (cuando esté disponible).
  • Granulomas, infección o malignidad en la biopsia transbronquial o quirúrgica (cuando esté disponible).
  • Tratamiento previo con azatioprina, prednisolona (>0,5 mg/kg/día o más durante al menos 3 meses), ciclofosfamida o nuevos fármacos biotecnológicos.
  • Enfermedad cardiovascular o neurológica inestable.
  • Diabetes no controlada.
  • El embarazo.
  • Lactancia.
  • Probabilidad de muerte, según lo predicho por el investigador, dentro del próximo año.
  • Recuento de glóbulos blancos < 4000/mm3.
  • Recuento de plaquetas < 100000/mm3.
  • Hematocrito < 30% o > 59%.
  • Enzimas hepáticas más de 3 veces el límite superior del rango normal.
  • Nivel de creatinina > 1,5 mg/dL.
  • Nivel de albúmina < 3 g/dL.
  • Negativa a firmar el consentimiento informado por parte del paciente o tutor.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador de placebos
Placebo
Droga: Placebo
Comparador activo: 1
Azatipina Prednisona
Droga: AZAPRED
La dosis inicial de prednisona será de 0,5 mg/kg/día durante 4 semanas, luego de 0,25 mg/kg/día durante 8 semanas. La dosis seguirá disminuyendo a razón de 5 a 10 mg por semana, hasta una dosis de 0,25 o 0,125 mg/kg/día. La azatioprina se administrará a una dosis de 2-3 mg/kg/día (máx. 100 mg).

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión, definida como libre de muerte o una disminución desde el inicio en la FVC de al menos 10%.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Número de exacerbaciones agudas de la FPI.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Calidad de vida relacionada con la salud, medida con el Cuestionario Crónico (CRQ).
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
PO2 en reposo y en ejercicio desde el inicio.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
P(A-a)O2 en reposo y en ejercicio desde el inicio.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
FEV1 previsto desde el inicio.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) a FVC desde el inicio.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Volúmenes pulmonares pletismográficos desde el inicio.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) desde el inicio.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Prueba de caminata de seis minutos, desde el inicio: reposo y SpO2 de 6 minutos, presencia o ausencia de desaturación al 88 % o menos al final de la caminata de seis minutos, distancia recorrida d. Puntuaciones de disnea de Borg pre y posmodificadas
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Puntuación de la extensión de la fibrosis pulmonar en la TCAR, según dos radiólogos de tórax independientes, desde el inicio.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Número y gravedad de los efectos adversos.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Número de abandonos del protocolo.
Periodo de tiempo: 2 años
2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Thorax National Institute

Colaboradores

Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias
Servicio de Salud Metropolitano Oriente, Ministerio de Salud de Chile

Investigadores

  • Investigador principal: Florenzano Matías, MD, Clinica Las Condes

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de mayo de 2005

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de diciembre de 2008

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

16 de agosto de 2007

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de agosto de 2007

Publicado por primera vez (Estimar)

20 de agosto de 2007

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

20 de agosto de 2007

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de agosto de 2007

Última verificación

1 de agosto de 2007

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 10351

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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