Effetti di un agonista della dopamina sulla farmacodinamica della levodopa nella malattia di Parkinson (DALI)

Sono entrati nello studio pazienti con PD idiopatico in base ai criteri della London Brain Bank determinati da uno specialista in disturbi del movimento dell'OHSU. Hanno dato il consenso informato a un protocollo approvato dall'Oregon Health and Science University Institutional Review Board e dal General Clinical Research Center (GCRC) Review Committee.

I pazienti erano in terapia con levodopa a lungo termine e presentavano fluttuazioni motorie e discinesia come determinato durante lo screening. I soggetti sono stati sottoposti a screening con il tocco delle dita (FT) nello stato motorio OFF praticamente definito, essendo stati fuori LD durante la notte e nello stato motorio ON praticamente definito. Per qualificarsi, dovevano avere un miglioramento minimo del 10% nello stato ON.

Lo studio era uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con soggetti trattati con pramipexolo per 4 settimane e un placebo dall'aspetto identico per 4 settimane. La risposta alle infusioni di LD di due ore a 0,5 (soglia) e 1,0 (soprasoglia) mg/kg/ora è stata esaminata alla fine di ciascun periodo di trattamento di 4 settimane.

L'esito primario era la velocità del tocco delle dita, come marcatore surrogato della bradicinesia, per un periodo di sette ore. L'area sotto la curva (AUC) è stata calcolata come tocco delle dita x minuti (FTM). Gli esiti secondari misurati includevano la risposta motoria di picco, misurata da FT, velocità di deambulazione, discinesia, time-to-ON (definito come un aumento del 10% della velocità di tocco delle dita rispetto al basale) e gli effetti dell'infusione di LD sull'umore percepito dai soggetti, ansia e stanchezza.

I soggetti sono stati randomizzati a ricevere pramipexolo (PPX) o placebo per le prime 5 settimane dello studio. Il PPX e il placebo sono stati titolati in 9 giorni fino a una dose target di 1,0 mg TID. Se stavano già assumendo un DA, questo è stato ridotto gradualmente e interrotto mentre il farmaco in studio è stato titolato verso l'alto. Il loro LD è stato continuato secondo il programma normale dei soggetti durante questo periodo di tempo, così come qualsiasi altro farmaco antiparkinsoniano che stavano assumendo.

Dopo una fase di mantenimento di 4 settimane con il farmaco in studio (PPX 1,0 mg TID o placebo TID) i soggetti sono stati ammessi la sera al GCRC ospedaliero presso l'OHSU. La loro ultima dose di LD è stata somministrata entro e non oltre le 22:00 e tutti gli altri farmaci PD sono stati sospesi dopo le 22:00. Hanno praticato sessioni di FT la notte del ricovero. Alle 7:00 del mattino successivo, è stata somministrata una dose del farmaco in studio ed è stata posizionata una linea IV. È stata somministrata un'infusione endovenosa di levodopa a partire dalle 9 del mattino, continuativamente per 2 ore a una velocità di 0,5 mg/kg/ora o 1,0 mg/kg/ora. La velocità di infusione è stata in cieco e randomizzata. L'infusione è stata interrotta alle 11:00. Dopo le 14:00 e quando i soggetti sono stati considerati "off", sono stati ripristinati i soliti farmaci antiparkinson.

FT, tremore, deambulazione (a tempo e numero di passi), discinesia e una scala PD "globale" sono stati misurati da infermieri ricercatori e i soggetti hanno completato scale analogiche visive (VAS) per ansia, affaticamento e umore ogni 30 minuti dalle 7:00 AM fino alle 14:00.