Efectos de un agonista de la dopamina sobre la farmacodinámica de la levodopa en la enfermedad de Parkinson (DALI)

Los pacientes con EP idiopática según los criterios del London Brain Bank determinados por un especialista en trastornos del movimiento de OHSU ingresaron al estudio. Dieron su consentimiento informado a un protocolo aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón y el Comité de Revisión del Centro General de Investigación Clínica (GCRC).

Los pacientes estaban en tratamiento con levodopa a largo plazo y tenían fluctuaciones motoras y discinesia según lo determinado durante la selección. Los sujetos fueron examinados con golpecitos con los dedos (FT) en el estado motor APAGADO prácticamente definido, después de haber estado fuera de LD durante la noche y en el estado motor ENCENDIDO prácticamente definido. Para calificar, tenían que tener una mejora mínima del 10 % en el estado ON.

El ensayo fue un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con sujetos que recibieron pramipexol durante 4 semanas y un placebo de apariencia idéntica durante 4 semanas. Se examinó la respuesta a infusiones de LD de dos horas a 0,5 (umbral) y 1,0 (superior al umbral) mg/kg/hr al final de cada período de tratamiento de 4 semanas.

El resultado primario fue la velocidad de golpeteo con los dedos, como marcador sustituto de la bradicinesia, durante un período de siete horas. El área bajo la curva (AUC) se calculó como toques de los dedos x minutos (FTM). Los resultados secundarios medidos incluyeron la respuesta motora máxima, medida por FT, velocidad al caminar, discinesia, tiempo hasta el encendido (definido como un aumento del 10 % en la velocidad de golpeteo con los dedos sobre la línea de base) y los efectos de la infusión de LD en el estado de ánimo percibido de los sujetos, ansiedad y fatiga.

Los sujetos fueron aleatorizados para recibir pramipexol (PPX) o placebo durante las primeras 5 semanas del estudio. La PPX y el placebo se titularon durante 9 días hasta una dosis objetivo de 1,0 mg TID. Si ya estaban tomando un DA, este se redujo gradualmente y se interrumpió mientras se aumentaba la titulación del medicamento del estudio. Su LD se continuó de acuerdo con el programa normal de los sujetos durante este período de tiempo, así como cualquier otro medicamento antiparkinsoniano que estuvieran tomando.

Después de una fase de mantenimiento de 4 semanas con la medicación del estudio (PPX 1,0 mg TID o placebo TID), los sujetos fueron admitidos por la noche en el GCRC para pacientes hospitalizados en OHSU. Su última dosis de LD se administró a más tardar a las 10 p. m. y todos los demás medicamentos para la DP se retuvieron después de las 10 p. m. Practicaron sesiones de FT la noche del ingreso. A las 7 am de la mañana siguiente, se administró una dosis del fármaco del estudio y se colocó una línea IV. Se administró una infusión de levodopa IV a partir de las 9 a. m., de forma continua durante 2 horas a una velocidad de 0,5 mg/kg/h o 1,0 mg/kg/h. La tasa de infusión fue cegada y aleatoria. La infusión se detuvo a las 11 am. Después de las 2:00 p. m. y cuando se consideró que los sujetos estaban "apagados", se restablecieron los medicamentos antiparkinsonianos habituales.

Las enfermeras de investigación midieron FT, temblor, caminata (cronometrada y número de pasos), discinesia y una escala de DP "global", y los sujetos completaron escalas analógicas visuales (VAS) para la ansiedad, la fatiga y el estado de ánimo cada 30 minutos desde las 7:00 AM hasta las 2:00 PM.