Auswirkungen eines Dopaminagonisten auf die Pharmakodynamik von Levodopa bei der Parkinson-Krankheit (DALI)

An der Studie nahmen Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit auf der Grundlage der von einem OHSU-Spezialisten für Bewegungsstörungen ermittelten Kriterien der London Brain Bank teil. Sie gaben ihre Einverständniserklärung zu einem Protokoll, das vom Institutional Review Board der Oregon Health and Science University und dem Review Committee des General Clinical Research Center (GCRC) genehmigt wurde.

Die Patienten erhielten eine Langzeittherapie mit Levodopa und wiesen motorische Fluktuationen und Dyskinesien auf, wie beim Screening festgestellt wurde. Die Probanden wurden mit Fingertippen (FT) im praktisch definierten motorischen AUS-Zustand, nachdem sie über Nacht ohne LD waren, und im praktisch definierten motorischen EIN-Zustand untersucht. Um sich zu qualifizieren, mussten sie eine Verbesserung des EIN-Zustands um mindestens 10 % erzielen.

Bei der Studie handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie mit Probanden, die vier Wochen lang Pramipexol und vier Wochen lang ein identisch wirkendes Placebo erhielten. Die Reaktion auf zweistündige LD-Infusionen mit 0,5 (Schwellenwert) und 1,0 (über dem Schwellenwert) mg/kg/h wurde am Ende jedes 4-wöchigen Behandlungszeitraums untersucht.

Der primäre Endpunkt war die Fingertippgeschwindigkeit als Ersatzmarker für Bradykinesie über einen Zeitraum von sieben Stunden. Die Fläche unter der Kurve (AUC) wurde als Fingertipps x Minuten (FTM) berechnet. Zu den gemessenen sekundären Ergebnissen gehörten die maximale motorische Reaktion, gemessen anhand von FT, Gehgeschwindigkeit, Dyskinesie, Zeit bis zum Einschalten (definiert als eine 10-prozentige Steigerung der Fingertippgeschwindigkeit gegenüber dem Ausgangswert) und die Auswirkungen der LD-Infusion auf die wahrgenommene Stimmung der Probanden. Angst und Müdigkeit.

Die Probanden wurden randomisiert und erhielten in den ersten 5 Wochen der Studie entweder Pramipexol (PPX) oder Placebo. PPX und Placebo wurden über 9 Tage auf eine Zieldosis von 1,0 mg dreimal täglich erhöht. Wenn sie bereits eine DA einnahmen, wurde diese reduziert und abgesetzt, während die Studienmedikation erhöht wurde. Ihre LD wurde während dieses Zeitraums gemäß dem normalen Zeitplan der Probanden fortgesetzt, ebenso wie alle anderen Antiparkinson-Medikamente, die sie einnahmen.

Nach einer Erhaltungsphase von 4 Wochen mit der Studienmedikation (PPX 1,0 mg TID oder Placebo TID) wurden die Probanden abends in das stationäre GCRC der OHSU aufgenommen. Ihre letzte LD-Dosis wurde spätestens um 22 Uhr verabreicht und alle anderen PD-Medikamente wurden nach 22 Uhr zurückgehalten. Am Abend der Aufnahme übten sie FT-Sitzungen. Am nächsten Morgen um 7 Uhr wurde eine Dosis des Studienmedikaments verabreicht und ein intravenöser Zugang angelegt. Eine intravenöse Levodopa-Infusion wurde ab 9 Uhr morgens kontinuierlich über 2 Stunden mit einer Geschwindigkeit von entweder 0,5 mg/kg/h oder 1,0 mg/kg/h verabreicht. Die Infusionsrate war verblindet und randomisiert. Die Infusion wurde um 11 Uhr gestoppt. Nach 14:00 Uhr und als die Probanden als „off“ eingestuft wurden, wurden die üblichen Antiparkinson-Medikamente wieder eingeführt.

FT, Tremor, Gehen (Zeit und Anzahl der Schritte), Dyskinesie und eine „globale“ PD-Skala wurden von Forschungskrankenschwestern gemessen, und die Probanden absolvierten ab 7:00 Uhr alle 30 Minuten visuelle Analogskalen (VAS) für Angst, Müdigkeit und Stimmung Vormittags bis 14:00 Uhr.