GIOCO DEL GIOCO: Sindrome post-concussione nei giovani - Valutazione degli effetti GABAergici della melatonina (PLAYGAME)

Ipotizziamo che il trattamento di bambini con PCS dopo mTBI con 3 mg o 10 mg di melatonina per 28 giorni comporterà una diminuzione dei sintomi di PCS rispetto al placebo.

Domanda di ricerca primaria:

Il trattamento di bambini con sintomi di PCS in seguito a mTBI con 3 mg di melatonina sublinguale o 10 mg di melatonina sublinguale per 28 giorni comporta una diminuzione dei sintomi di PCS (fisici, cognitivi e comportamentali) rispetto al placebo?

Domande di ricerca secondarie:

Esiste una relazione dose-risposta? L'effetto del trattamento è indipendente dall'effetto sul sonno?

Progetto di ricerca:

Questo studio sarà condotto come uno studio di superiorità randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Saranno esaminati tre gruppi di trattamento paralleli con un'allocazione 1:1:1: 1) placebo sublinguale, 2) Melatonina sublinguale 3 mg e 3) Melatonina sublinguale 10 mg. I gruppi verranno assegnati utilizzando una sequenza di randomizzazione che verrà creata in blocchi di dimensioni casuali variabili (multipli di 3: 3, 6 e 9) per aiutare a nascondere l'allocazione successiva, utilizzando un software di generazione di numeri casuali. L'endpoint primario è la modifica del punteggio di inventario dei sintomi post-concussione per genitori e adolescenti. Il design consente la valutazione della risposta dose-dipendente.

Contesto dello studio: due ospedali pediatrici accademici in Canada Popolazione target: tutti i bambini di età compresa tra 13 e 18 anni che si presentano all'ED di ACH e CHEO con un mTBI che rimangono sintomatici a 30 giorni dopo l'infortunio.

Intervento:

I pazienti idonei saranno randomizzati in proporzioni uguali tra tre gruppi: placebo, 3 mg di melatonina e 10 mg di melatonina. Il farmaco viene assunto per via sublinguale un'ora prima del sonno notturno per 28 giorni e verrà continuato anche in caso di risoluzione dei sintomi.

Razionale per i dosaggi proposti: gli effetti mediati dai recettori si verificano a dosi fisiologiche (ad esempio, nei bambini con insonnia cronica gli effetti sono raggiunti a 0,05-0,15 mg/kg). Tuttavia, per ottenere effetti non mediati dal recettore della melatonina (ad es. effetti GABAergici, scavenging diretto dei radicali liberi ed effetti antiossidanti) possono richiedere dosi superiori a quelle fisiologiche. 3 mg di melatonina è una dose standard utilizzata nella pratica clinica e dosi inferiori non ottengono gli stessi effetti analgesici e ansiolitici; tuttavia, 3 mg potrebbero non essere sufficienti per saturare i recettori della melatonina e potrebbero non essere all'altezza delle dosi soprafisiologiche a cui miriamo per ottenere gli effetti non mediati dai recettori. Per fare questo, verrà utilizzata una dose più alta di 10 mg che è un aumento logaritmico ed è ancora in un intervallo clinicamente accettabile.

Modifiche: Non sono stati segnalati effetti collaterali gravi con il trattamento con melatonina alle dosi di cui sopra. Dosi più elevate (70 mg/giorno) sono state utilizzate nei bambini con distrofia muscolare senza eventi avversi. Occasionalmente è stata segnalata eccessiva sonnolenza diurna che deve essere segnalata come evento avverso. Questo di solito si risolve in pochi giorni. Il trattamento deve continuare a meno che la sonnolenza non sia problematica per più di 3 giorni, nel qual caso può essere provata mezza compressa (dopo averlo segnalato al team dello studio).

Aderenza:

La somministrazione della pillola in studio avverrà a domicilio sotto la supervisione del genitore. Quando la pillola dello studio viene dispensata, il coordinatore della ricerca esaminerà l'importanza di seguire le linee guida dello studio, le istruzioni sull'assunzione delle pillole dello studio, inclusi i tempi, la conservazione e cosa fare in caso di dose dimenticata. Le istruzioni sullo scopo, l'uso e la cura della pillola in studio saranno incluse nella confezione. Le famiglie verranno informate che ci sarà un conteggio delle pillole ad ogni visita di studio e l'importanza di chiamare la clinica se si verificano problemi possibilmente correlati al prodotto in studio come sintomi o pillole perse. Le metodologie per massimizzare il follow-up e la conformità includono tempi di follow-up convenienti, strategie di coinvolgimento dei partecipanti (ad es. newsletter, sito web) e personale di ricerca esperto.

Le valutazioni dell'aderenza includeranno un diario giornaliero e una breve revisione del registro dei farmaci, il conteggio delle pillole ogni settimana e una revisione dei motivi della non conformità. I tablet non utilizzati verranno conteggiati e registrati sull'apposito modulo di segnalazione.

Cure concomitanti: non ci sono restrizioni sull'uso di altri farmaci. A tutti i partecipanti verrà consigliato di cercare di evitare l'uso eccessivo di analgesia. Ai partecipanti verrà chiesto di completare un diario di eventuali farmaci, appuntamenti medici e terapie alternative.