ZAGRAJ W GRĘ: Zespół po wstrząśnieniu mózgu u młodzieży — ocena wpływu melatoniny na układ GABAergiczny (PLAYGAME)

Stawiamy hipotezę, że leczenie dzieci z PCS po mTBI 3 mg lub 10 mg melatoniny przez 28 dni spowoduje zmniejszenie objawów PCS w porównaniu z placebo.

Podstawowe pytanie badawcze:

Czy leczenie dzieci z objawami PCS po mTBI za pomocą 3 mg melatoniny podjęzykowej lub 10 mg melatoniny podjęzykowej przez 28 dni skutkuje zmniejszeniem objawów PCS (fizycznych, poznawczych i behawioralnych) w porównaniu z placebo?

Dodatkowe pytania badawcze:

Czy istnieje zależność dawka-odpowiedź? Czy efekt leczenia jest niezależny od wpływu na sen?

Projekt badawczy:

To badanie zostanie przeprowadzone jako randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba wyższości. Zbadane zostaną trzy równoległe grupy terapeutyczne w stosunku 1:1:1: 1) placebo podjęzykowe, 2) melatonina podjęzykowa 3 mg i 3) melatonina podjęzykowa 10 mg. Grupy zostaną przydzielone przy użyciu sekwencji losowej, która zostanie utworzona w różnych rozmiarach bloków losowych (wielokrotności 3: 3, 6 i 9), aby pomóc w ukryciu następnego przydziału, przy użyciu oprogramowania do generowania liczb losowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana w Inwentarzu Objawów Po Wstrząśnieniu mózgu dla rodzica i nastolatka. Konstrukcja pozwala na ocenę odpowiedzi w zależności od dawki.

Miejsce badania: Dwa akademickie szpitale dziecięce w Kanadzie Populacja docelowa: Wszystkie dzieci w wieku od 13 do 18 lat zgłaszające się na SOR ACH i CHEO z mTBI, u których objawy utrzymują się 30 dni po urazie.

Interwencja:

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w równych proporcjach do trzech grup: placebo, 3 mg melatoniny i 10 mg melatoniny. Lek jest przyjmowany podjęzykowo na godzinę przed snem w nocy przez 28 dni i będzie kontynuowany, nawet jeśli objawy ustąpią.

Uzasadnienie dla proponowanych dawek: Efekty zależne od receptorów występują przy dawkach fizjologicznych (np. u dzieci z przewlekłą bezsennością efekty osiąga się przy dawce 0,05-0,15 mg/kg). Jednakże, aby osiągnąć efekty, w których nie pośredniczą receptory melatoniny (np. efekty GABAergiczne, bezpośrednie wychwytywanie wolnych rodników i działanie przeciwutleniające) mogą wymagać ponadfizjologicznych dawek. 3 mg melatoniny to standardowa dawka stosowana w praktyce klinicznej, a mniejsze dawki nie dają takich samych efektów przeciwbólowych i przeciwlękowych; jednak 3 mg może być niewystarczające do nasycenia receptorów melatoniny i może nie spełniać ponadfizjologicznych dawek, do których dążymy, aby osiągnąć efekty, w których pośredniczy brak receptorów. W tym celu zostanie zastosowana wyższa dawka 10 mg, co stanowi wzrost logarytmiczny i nadal mieści się w klinicznie dopuszczalnym zakresie.

Modyfikacje: Nie zgłoszono żadnych poważnych skutków ubocznych leczenia melatoniną w powyższych dawkach. Większe dawki (70 mg/dobę) stosowano u dzieci z dystrofią mięśniową bez działań niepożądanych. Sporadycznie zgłaszano nadmierną senność w ciągu dnia, którą należy zgłaszać jako zdarzenie niepożądane. Zwykle ustępuje to w ciągu kilku dni. Leczenie należy kontynuować, chyba że senność jest problematyczna przez ponad 3 dni, w takim przypadku można spróbować pół tabletki (po zgłoszeniu tego zespołowi badawczemu).

Przyczepność:

Podawanie pigułki badawczej odbędzie się w domu pod nadzorem rodzica. Po wydaniu badanej pigułki koordynator badania dokona przeglądu znaczenia przestrzegania wytycznych dotyczących badania, instrukcji dotyczących przyjmowania badanej pigułki, w tym czasu, przechowywania i postępowania w przypadku pominięcia dawki. Instrukcje dotyczące celu, stosowania i pielęgnacji badanej pigułki zostaną dołączone do opakowania. Rodziny zostaną powiadomione, że podczas każdej wizyty w ramach badania zostanie zliczone pigułki i że ważne jest, aby zadzwonić do kliniki w przypadku wystąpienia problemów prawdopodobnie związanych z badanym produktem, takich jak objawy lub zagubione tabletki. Metodologie mające na celu maksymalizację działań następczych i zgodności obejmują dogodne terminy działań następczych, strategie zaangażowania uczestników (np. biuletyny, strona internetowa) oraz doświadczony personel badawczy.

Oceny przestrzegania zaleceń będą obejmować dzienniczek i skrót dziennika leków, liczenie tabletek co tydzień oraz przegląd przyczyn nieprzestrzegania zaleceń. Niewykorzystane tabletki zostaną policzone i zapisane w odpowiednim formularzu zgłoszenia przypadku.

Leczenie towarzyszące: Nie ma ograniczeń w stosowaniu innych leków. Wszyscy uczestnicy zostaną poinstruowani, aby starali się unikać nadużywania środków przeciwbólowych. Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie dzienniczka leków, wizyt lekarskich i terapii alternatywnych.