玩游戏：青年脑震荡后综合症 - 评估褪黑激素的 GABA 能作用 (PLAYGAME)

我们假设，与安慰剂相比，使用 3mg 或 10mg 褪黑激素治疗 mTBI 后患有 PCS 的儿童 28 天将导致 PCS 症状减轻。

主要研究问题：

与安慰剂相比，用 3mg 舌下褪黑激素或 10mg 舌下褪黑激素治疗 mTBI 后出现 PCS 症状的儿童 28 天是否会导致 PCS（身体、认知和行为）症状减少？

次要研究问题：

是否存在剂量反应关系？ 治疗效果是否独立于对睡眠的影响？

研究设计：

本研究将作为一项随机、双盲、安慰剂对照的优效性试验进行。 将以 1:1:1 的比例对三个平行治疗组进行检查：1) 舌下安慰剂，2) 舌下含服褪黑激素 3mg，以及 3) 舌下含服褪黑激素 10mg。 将使用随机化序列分配组，该序列将以可变随机块大小（3 的倍数：3、6 和 9）创建，以使用随机数生成软件帮助隐藏下一次分配。 主要终点是父母和青少年脑震荡后症状清单评分的变化。 该设计允许进行剂量依赖性反应评估。

研究环境：加拿大的两家学术儿童医院 目标人群：所有因 mTBI 就诊于 ACH 和 CHEO 急诊室且在受伤后 30 天仍有症状的 13 至 18 岁儿童。

干涉：

符合条件的患者将按相等比例随机分为三组：安慰剂组、3 毫克褪黑激素组和 10 毫克褪黑激素组。 药物在晚上睡觉前一小时舌下含服，持续 28 天，即使症状缓解也会继续用药。

推荐剂量的基本原理：受体介导的作用发生在生理剂量（例如，在患有慢性失眠症的儿童中，作用达到 0.05-0.15mg/kg）。 然而，要实现非褪黑激素受体介导的作用（例如 GABA 能作用、直接清除自由基和抗氧化作用）可能需要超生理剂量。 3mg 褪黑激素是临床实践中使用的标准剂量，较低的剂量无法达到相同的镇痛和抗焦虑效果；然而，3mg 可能不足以使褪黑激素受体饱和，并且可能达不到我们旨在实现非受体介导作用的超生理剂量。 为此，将使用 10mg 的更高剂量，这是对数增加，并且仍处于临床可接受的范围内。

修改：在上述剂量下，褪黑激素治疗没有严重副作用的报道。 较高剂量（70 毫克/天）已用于患有肌营养不良症的儿童，没有出现不良事件。 偶尔有白天过度嗜睡的报道，这应该作为不良事件报告。 这通常会在几天内解决。 除非嗜睡问题持续超过 3 天，否则应继续治疗，在这种情况下，可以尝试服用半片（在向研究小组报告后）。

坚持：

研究药丸的给药将在家长的监督下在家中进行。 分配研究药丸时，研究协调员将审查遵循研究指南的重要性、服用研究药丸的说明，包括时间、储存以及在错过剂量时该怎么做。 关于研究药丸的目的、使用和护理的说明将包含在包装中。 家属将被告知每次研究访问时都会进行药片计数，以及如果遇到可能与研究产品相关的问题（例如症状或丢失药片），请致电诊所的重要性。 最大化跟进和依从性的方法包括方便的跟进时间、参与者参与策略（例如 通讯、网站）和经验丰富的研究人员。

依从性评估将包括每日日记、药物日志的摘要、每周的药丸计数以及不依从原因的审查。 未使用的药片将被计算并记录在适当的病例报告表中。

伴随护理：对其他药物的使用没有限制。 建议所有参与者尽量避免过度使用镇痛剂。 参与者将被要求完成任何药物、医疗预约和替代疗法的日记。