SPEEL SPEL: Post-hersenschuddingsyndroom bij jongeren - Beoordeling van de GABAergische effecten van melatonine (PLAYGAME)

Onze hypothese is dat de behandeling van kinderen met PCS na een mTBI met 3 mg of 10 mg melatonine gedurende 28 dagen zal resulteren in een afname van de PCS-symptomen in vergelijking met placebo.

Primaire onderzoeksvraag:

Leidt de behandeling van kinderen met PCS-symptomen na een mTBI met 3 mg melatonine voor sublinguaal gebruik of 10 mg melatonine voor sublinguaal gebruik gedurende 28 dagen tot een afname van de PCS-symptomen (fysiek, cognitief en gedragsmatig) in vergelijking met placebo?

Secundaire onderzoeksvragen:

Is er een dosis-responsrelatie? Is het behandeleffect onafhankelijk van het effect op de slaap?

Onderzoeksopzet:

Deze studie zal worden uitgevoerd als een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde superioriteitsstudie. Er zullen drie parallelle behandelingsgroepen worden onderzocht met een verdeling van 1:1:1: 1) sublinguaal placebo, 2) sublinguaal melatonine 3 mg en 3) sublinguaal melatonine 10 mg. Groepen worden toegewezen met behulp van een willekeurige volgorde die wordt gemaakt in variabele willekeurige blokgroottes (veelvouden van 3: 3, 6 en 9) om te helpen bij het verbergen van de volgende toewijzing, met behulp van software voor het genereren van willekeurige getallen. Het primaire eindpunt is de verandering in de Post-Concussion Symptom Inventory Score voor ouder en adolescent. Het ontwerp maakt een dosisafhankelijke responsbeoordeling mogelijk.

Studiesetting: Twee academische kinderziekenhuizen in Canada Doelpopulatie: Alle kinderen van 13 tot 18 jaar die zich presenteren op de SEH van ACH en CHEO met een mTBI die 30 dagen na het letsel nog steeds symptomen vertonen.

Interventie:

Geschikte patiënten worden in gelijke verhoudingen verdeeld over drie groepen: placebo, 3 mg melatonine en 10 mg melatonine. Medicatie wordt gedurende 28 dagen een uur voor het slapengaan 's nachts sublinguaal ingenomen en zal worden voortgezet, zelfs als de symptomen verdwijnen.

Rationale voor voorgestelde doseringen: Receptorgemedieerde effecten treden op bij fysiologische doses (bijv. bij kinderen met chronische slapeloosheid worden effecten bereikt bij 0,05-0,15 mg/kg). Om echter niet-melatoninereceptor-gemedieerde effecten te bereiken (bijv. GABAergische effecten, directe wegvangen van vrije radicalen en antioxiderende effecten) kunnen suprafysiologische doses vereisen. 3 mg melatonine is een standaarddosis die in de klinische praktijk wordt gebruikt en lagere doses bereiken niet dezelfde analgetische en anxiolytische effecten; 3 mg kan echter onvoldoende zijn om de melatoninereceptoren te verzadigen en kan onder de suprafysiologische doses liggen die we nastreven om de niet-receptorgemedieerde effecten te bereiken. Om dit te doen, zal een hogere dosis van 10 mg worden gebruikt, wat een logaritmische toename is en nog steeds binnen een klinisch aanvaardbaar bereik ligt.

Aanpassingen: Er zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld bij behandeling met melatonine bij de bovenstaande doseringen. Hogere doses (70 mg/dag) zijn gebruikt bij kinderen met spierdystrofie zonder bijwerkingen. Af en toe is overmatige slaperigheid overdag gemeld, wat als bijwerking moet worden gemeld. Dit lost meestal binnen een paar dagen op. De behandeling moet worden voortgezet, tenzij de slaperigheid langer dan 3 dagen problematisch is, in welk geval een halve tablet kan worden geprobeerd (na melding hiervan aan het onderzoeksteam).

Aanhankelijkheid:

Toediening van de studiepil vindt thuis plaats onder toezicht van de ouder. Wanneer de studiepil wordt verstrekt, zal de onderzoekscoördinator het belang beoordelen van het volgen van de onderzoeksrichtlijnen, instructies over het innemen van studiepillen inclusief timing, opslag en wat te doen in het geval van een gemiste dosis. Instructies over het doel, het gebruik en de verzorging van de studiepil worden bij de verpakking gevoegd. Gezinnen zullen op de hoogte worden gebracht dat er bij elk studiebezoek een pillentelling zal zijn en dat het belangrijk is om de kliniek te bellen als ze problemen ondervinden die mogelijk verband houden met het onderzoeksproduct, zoals symptomen of verloren pillen. Methodologieën om de follow-up en naleving te maximaliseren, zijn onder meer handige follow-uptijden, strategieën voor deelnemersbetrokkenheid (bijv. nieuwsbrieven, website) en ervaren onderzoekspersoneel.

De therapietrouwbeoordelingen omvatten een dagelijks dagboek en een overzicht van het medicatielogboek, het aantal pillen per week en een overzicht van de redenen voor niet-naleving. Ongebruikte tabletten worden geteld en genoteerd op het daarvoor bestemde meldingsformulier.

Gelijktijdige zorg: Er zijn geen beperkingen voor het gebruik van andere medicijnen. Alle deelnemers zullen worden geadviseerd om te proberen overmatig gebruik van analgesie te voorkomen. Deelnemers wordt gevraagd een dagboek bij te houden van eventuele medicijnen, medische afspraken en alternatieve therapieën.