RCT sulla supplementazione di ferro mirata all'obiettivo di pazienti traumatizzati anemici e critici, con e senza oxandrolone

La risposta infiammatoria associata alla malattia critica traumatica induce rapidamente una carenza funzionale di ferro, caratterizzata da ipoferremia, diminuzione della saturazione della transferrina (TSAT), iperferritinemia ed eritropoiesi carente di ferro (IDE). Questi squilibri nel metabolismo del ferro sono principalmente correlati alla sovraregolazione della proteina regolatrice del ferro epcidina, che inibisce il rilascio di ferro mediato dalla ferroportina sia dagli enterociti duodenali che dai macrofagi. La conseguente carenza funzionale di ferro contribuisce sia all'anemia dell'unità di terapia intensiva (ICU) sia all'aumento del fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC).

Le strategie terapeutiche per la carenza funzionale di ferro nei pazienti critici possono essere ampiamente suddivise in (1) supplementazione di ferro e (2) mitigazione degli effetti dell'epcidina. Gli obiettivi del trattamento sono invertire il debito sierico di ferro, eliminare l'IDE, migliorare l'anemia e infine ridurre le trasfusioni di GR. Dato che circa il 90% dei pazienti traumatizzati in condizioni critiche con una durata della degenza in terapia intensiva (LOS) ≥ 7 giorni riceve almeno una trasfusione di GR, è probabile che qualsiasi strategia che abbia un impatto anche modesto sul fabbisogno trasfusionale migliori sostanzialmente gli esiti di salute complessivi.

I problemi che circondano l'integrazione di ferro nei pazienti critici includono la formulazione, la dose, la via di somministrazione, l'antagonismo dell'epcidina e la mitigazione delle complicanze del sovraccarico di ferro, in particolare l'infezione. Il nostro primo RCT sull'integrazione di ferro di pazienti chirurgici in condizioni critiche ha confrontato il solfato ferroso enterale 325 mg tre volte al giorno con placebo (NCT00450177). Sebbene sia stata osservata una significativa riduzione del fabbisogno di trasfusioni di GR per il gruppo del ferro, la bassa gravità della lesione, l'intolleranza ai farmaci enterali e una predominanza della lesione cerebrale traumatica hanno limitato la generalizzabilità. In un secondo RCT multicentrico, abbiamo confrontato il saccarosio di ferro per via endovenosa 100 mg tre volte alla settimana con il placebo tra i pazienti traumatizzati in condizioni critiche (NCT01180894, NTI-ICU-008-01) [8]. L'integrazione di ferro utilizzando questo schema di dosaggio generico non ha avuto alcun impatto sulla concentrazione sierica di ferro, TSAT, IDE, anemia o necessità di trasfusione di globuli rossi. Piuttosto, l'integrazione di ferro si è accumulata come ferritina, come evidenziato da un aumento significativo della concentrazione di ferritina sierica nel ferro rispetto al gruppo placebo in tutti i momenti. L'integrazione di ferro non ha aumentato il rischio di infezione in nessuno dei due studi, nonostante un'incidenza relativamente alta di marcata iperferritinemia (concentrazione di ferritina sierica > 1.000 ng/mL) nel gruppo trattato con ferro.

I risultati di questi studi suggeriscono che la sola integrazione di ferro e l'utilizzo di uno schema di dosaggio generico sono inefficaci. L'attuale sperimentazione pilota mira a basarsi sui risultati dei due precedenti RCT incorporando sia l'integrazione di ferro mirata all'obiettivo che l'antagonismo dell'epcidina. L'ipotesi è che la combinazione di supplementazione di ferro mirata all'obiettivo e mitigazione dell'epcidina eliminerà in modo sicuro sia il debito di ferro sierico che quello del midollo osseo di pazienti traumatizzati anemici e in condizioni critiche con carenza di ferro funzionale.